lunes, 13 de septiembre de 2010

Hepatitis vírica y artritis

Dr. Luis Fernando Medina Quintero
Médico Internista Reumatólogo. Cali, Valle Colombia.

El hígado juega un papel significativo en la regulación de la respuesta inmunitaria y cambios en la producción y niveles sanguíneos de numerosas citoquinas se han observado en las enfermedades hepáticas(3). Con las hepatitis infecciosas principalmente las que se tornan crónicas, a través de las manifestaciones autoinmunes (AI) parainfecciosas, como la hepatitis B (HB) y C (HC), desencadenan una retroalimentación bidireccional con varias nosologías AI (AR, LES, S. de Sjogren, vasculitis necrosantes), porque comparten (hepatitis y enfermedades autoinmunes -EAI-): 1. Serología autoinmune: factor reumatoide, anticuerpos antinucleares -ANA-, hipocomplementemia; 2. La crioglolinemia (CGM), puede imitar al LES, vasculitis necrosantes como la poliarteritis nodosa -PAN-; 3. Manifestaciones clínicas, como vasculitis, púrpura palpable, glomerulonefritis -GNF- y, desde poliartralgias a poliartritis; 4. "Las transaminitis" muchas veces no las explican satisfactoriamente las EAI y, deben terciar las HB y HC; 5. Las causas por las que se adquieren los virus de la HB y HC, ciertamente perpetúan las EAI, porque los pacientes con éstas, están sometidos a transfusiones (anemias agudas, hemolíticas), intercambio de líquidos (diálisis) e inmunosupresores que pueden contagiar al paciente o, reactivar una infección oculta por el virus de la HC (VHC)(1). Lo anterior adquiere mayor inquietud porque las enzimas hepáticas, pueden elevarse tanto ligera como transitoriamente y, en efecto pueden ser normales, no obstante la infección (HC), aún en fase de cirrosis documentada histológicamente(2); además el gastroenterohepatólogo para disipar anfibologías, tendrá presente que el tratamiento con interferón -IFN- para la HC, induce formación de autoanticuerpos, 33% de los pacientes tratados y, precipita o exacerban una variedad de EAI, incluyendo: vasculitis, miositis, miastenia grave y tiroiditis(2). Las infecciones por hepatitis (primordialmente la HC) no son causas comunes de AI, pero se asocian con EAI del 10% al 20% de poblaciones definidas y a la inversa: de los pacientes infectados con VHC, desarrollan manifestaciones de autoinmunidad entre 20% a 30% y, de aquellos, tanto como el 70% se les detecta autoanticuerpos. No obstante la asociación informada de autoinmunidad con infección por VHC, se fundamenta en las secuelas de ésta, como: cirrosis, carcinoma hepatocelular, neoplasias hematológicas, exacerbación potencial de la infección por VHC, por la inmunosupresión de la EAI y la elección de la intervención terapéutica.

El descubrimiento del antígeno de superficie de la hepatitis B, hace más de 30 años(4) se convirtió en la cuota inicial para relacionar los síndromes de artritis y hepatitis, los que revisaremos brevemente.

Hepatitis A

Las manifestaciones extrahepáticas de la hepatitis A (HA) son menos frecuentes que con el VHB y VHC. Las artralgias se presentan en 11% de los pacientes con HA; se manifiestan en la fase preictérica y generalmente desaparecen al iniciar la ictericia y, las artralgias no dejan secuelas; la vasculitis leucocitoclástica, aunque menos frecuentemente puede concurrir. La artritis parece tener una predilección por las extremidades inferiores(3).

Hepatitis B

El VHB, es un virus pequeño hepatotrófico DNA en los que los humanos son los únicos reservorios. El virión contiene determinantes clínicamente importantes (AgsHB, Agc HB y el Age HB) con representación serológica de cada uno de ellos. El VHB típicamente afecta jóvenes, adultos, especialmente hombre y, la población en riesgo es muy semejante al contagio y riesgo de la HC. El pródromo de la infección aguda, lo representa frecuentemente el síndrome de artritis-dermatitis. La afección articular es del 25% en los pacientes, aparece repentinamente, poliarticular, predominando en las articulaciones de los dedos de manos, seguidas por rodillas y tobillos; es frecuente la rigidez matutina prolongada; el compromiso dérmico cambia de paciente a paciente, predominando la urticaria, erupción maculopapulosa, petequias; lesiones que se presentan en el 40%(4) y, a diferencia de la artritis, la dermatitis puede perdurar en la fase anictérica de días a semanas. La asociación de hepatitis vírica se ha establecido firmemente con complicaciones reumáticas. La HA, HB y HC, en alguna manera se han relacionado a enfermedad reumática. Poliartralgias y poliartritis, pueden presentarse durante el período prodrómico de las hepatitis víricas agudas, especialmente la HB. El diagnóstico del S. de artritis-dermatitis, puede desapercibirse en la fase ictérica, a menos que se acuda a pruebas de función hepática y a la prueba del VHB. La vacuna contra la HB, contiene proteínas recombinadas que son seguras, efectivas y previenen la infección natural, en individuos de alto riesgo(4). Los desórdenes extrahepáticos por complejos inmunitarios, tales como GNF y PAN, hoy en día se presentan en pocos pacientes con HB crónica, porque a partir del año de 1989, se demostró que una gran cantidad de estas nosologías eran por el VHC que concomitaba con la HB(10).

Hepatitis C

El VHC es la causa mayor de hepatitis crónica no A no B postransfusional y de la esporádica (adquirida por la comunidad). Existen aproximadamente 3.5 millones de pacientes con enfermedad hepática crónica por HC en los EU y, se calcula que anualmente se infectan 170.000; de éstos, 75% son asintomáticos. El VHC es un pequeño virus (aproximadamente 60 nm) pertenecientes a la familia de los virus que causan dengue o fiebre amarilla; es un virus de una cadena única RNA, puede causar infección aguda y crónica. La mayoría de los pacientes infectados, se tornan crónicos; el VHC se caracteriza por tener un gran poder de mutación rápida, con varios subtipos, que difieren en su distribución geográfica; se han detectado 9 genotipos del VHC asociados a subtipos(6). El genoma del VHC es altamente variable, pero la región 5’ no codificada, se conserva relativamente y permite la detección vírica por las técnicas de amplificación de la reacción en cadena de polimerasa(6). El VHC se transmite parentéricamente, con una tasa alta de infección entre la población en riesgo, tales como, los usadores ilícitos de drogas endovenosas, hemofílicos, a los que se les recambian los líquidos, los que se tatúan; pero en 50% de los casos no se precisa el origen de la infección; los tamisajes del VHC en forma rutinaria en los bancos de sangre, ha disminuido considerablemente la vía postransfusional. El VHC no solamente es hepatotrófico sino linfotrófico, y esto explica la extensa estimulación inmunitaria. La infección por VHC es la causa más común de hepatitis vírica crónica en el mundo occidental. La hepatitis crónica por VHC es frecuentemente silenciosa y, muchas veces se descubre por pruebas bioquímicas o serológicas, como las que ocurren al donar sangre. Los síntomas son típicamente mínimos o ausentes a menos que, la enfermedad sea grave o esté presente la cirrosis. Probablemente la mitad de los pacientes con hepatitis crónica C tienen normal o marginalmente elevadas las aminotransferasas, no obstante estos pacientes pueden tener un grado marcado de hepatitis, como se confirma por evidencia histológica(5). Para magnificar las falencias, la infección aguda por VHC frecuentemente no se diagnostica; sin embargo, 50% a 80% de todos los pacientes permanecerán crónicamente infectados(7). El VHC es un patógeno importante para la reumatología(7-8), pues se ha asociado con CGM, vasculitis, artritis, GNF, síntomas secos, ronchas, autoanticuerpos, etc. (ver tabla 1). La artritis asociada a la HB y HC, se diferencia de la AR, porque la artritis de los VHB y VHC, se localizan a una área, raramente son calientes o tienen eritema y, frecuentemente no tienen sinovialitis y también es muy ocasional la presencia de deformidades y de destrucción articular, de anemia, fiebre y sedimentación elevada, rasgos que distinguen a la AR(15).

Aunque falta por establecerse causa-efecto, presentaré un panorama con respecto a infección de la HC, anormalidades inmunitarias y AI asociadas al VHC.

Crioglobulinemia Mixta (CM): el principal desorden extrahepático del VHC (tablas 1 y 2) es el síndrome de la CM(9). Como la asociación del VHC con porfiria cutánea tarda y con GNF membranoproliferante, la relación a la CM se estableció sólidamente(7). Alrededor del 90% de casos con CM "esencial" son positivos para VHC(9). Los crioprecipitados contienen IgM e IgG con actividades anti-VHC, más RNA del VHC, que típicamente está más concentrado que en el suero correspondiente; por su gran heterogeneidad ningún genotipo del VHC es único a la CM o a las manifestaciones extrahepáticas(4). La CM típicamente expone una tríada de: artralgias, astenia y púrpura palpable. Se le anexan: Síndrome de Raynaud (no tiene nada de fenómeno), livedo reticularis, úlceras distales de miembros inferiores y gangrena; el compromiso articular varía de artralgias a franca sinovitis, neuropatía periférica, mononeuritis múltiple(6), hipertensión y vasculitis aislada del SNC. Existen la CM "incompleta", por ejemplo: la GNF asociada al VHC. Las crioglobulinas son proteínas séricas, que precipitan a baja temperatura y se disuelven a temperaturas más altas(11). Se estratifican en tres tipos. El tipo I tiene inmunoglobulinas monoclónicas, la tipo II -la más común- tiene una combinación de inmunoglobulinas monoclónicas y policlónicas y, la de tipo III tiene inmunoglobulinas policlónicas. Las tipo II y III se designan por crioblobulina mixta o esencial, cuando no existe asociado un desorden linfoproliferante. La CM está asociada con una variedad de enfermedades, pero es sintomática en menos de la tercera parte de los casos(6). La mortalidad de la CM fluctúa en las diferentes series del 14% al 62%, siendo la causa más frecuente de muerte: falla renal, falla hepática, enfermedad cardiovascular y desórdenes linfoproliferantes.

Otras asociaciones del VHC

La asociación del VHC con artritis se ha circunscrito a varios casos o series publicadas y, tanto la AR como la enfermedad de Still del adulto se han informado(12-13). Esporádicamente el S. de Sjogren se asocia con la infección por el VHC; sin embargo, la infección crónica por VHC produce sialoadenitis en más del 50% de los pacientes, lo que ocasionalmente presentan xerostomía sin xeroftalmía(3). Otras asociaciones del VHC son bastante débiles(7): existen unos cuantos casos de infección por HC coincidiendo con LES(1). La incidencia de seropositividad en polidermatomiositis es del 10%(14), uno de ellos desarrolló la dermatomiositis después de la infección con VHC.

Las hepatitis víricas y las alteraciones AI, plantean una de las interacciones más emocionantes: por un lado el efecto citopático del virus de la hepatitis "decide abandonar" el medio ambiente inmunológico del hígado y "viaja" extrahepáticamente, para incidir en una cascada de efectos inmunitarios, ya sea con fenómenos AI o desencadenar y/o reactivar una EAI, para lo cual surgen varias incógnitas: por qué el hígado se expresó tan levemente o, si hizo lo mismo en él mismo con manifestaciones floridas, porque cedió su injuria citotóxica fuera de él?; qué hace que el virus de la HB o HC proteja al hígado y se mejore con el IFN alfa y qué el IFN reactive o empeore lo que también estaba haciendo el mismo virus? (Tabla 3). Lo anterior puede especularse que radica en la gran capacidad linfotrófica del VHC, pues incluso, el 90% de los linfomas de las células B que producen crioglobulinas ocurren en personas infectadas con VHC; el VHC se ha detectado en ganglios linfáticos, monocitos circulantes y aún en la glándula parótida de pacientes con linfoma de células B(6).

Sugerencias clínicas

La artropatía del VHB y VHC, se incluirían en el diagnóstico diferencial de cualquier poliartritis y anormalidades de las enzimas hepáticas, y, aún normales, por lo que aquí se incluye todo paciente con artritis atípica y más aún si no es erosiva, no progresiva, no deformante, con o sin S. del túnel carpiano y con/sin tendonosinovitis palmar. Otras indicaciones para considerar la infección por virus de la hepatitis: a) anormalidades hepáticas con episodios trombósicos o con trombocitopenia; b) xerostomía con alteraciones del S.N.C., anormalidades hepáticas, púrpura palpable, ausencia de ANA, c) vasculitis cutánea, livedo reticularis; d) GNF inexplicable; e) hipocomplementemia; f) LES con hepatitis, GNF membranoproliferante o crioglobulinas.


Tabla 1. Infección crónica por virus de la hepatitis C (61 pacientes)*

AUTOINMUNIDAD

Factor reumatoideo 70%
Anticuerpos antinucleares 13%
Anti-músculo liso 13%
Anti-L K M 13%
Antitiroglobulina 04%
Antitiroidianos 01%
* Dato tomado de referencia 2.


Tabla 2. Enfermedades que están o pueden estar asocidas con la HC*

Asociadas con hepatitis C

Crioglobulinemia
mixta esencial - Hepatitis autoinmunitaria
Glomerulonefritis - tiroiditis
Síndrome de Sjogren - Vasculitis de nervio periférico

Posiblemente asociada a la hepatitis C

Deficiencia de IgA Fibrosis pulmonar idiopática
Ulceras corneanas
de Mooren Enfermedad de BehVet
Poliartritis Síndrome de Guillain-Barré
Púrpura trombocito-
pénica idiopática

*Datos tomados de referencia 6

Bibliografía




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