lunes, 8 de febrero de 2016

Botica


Botica Principal de San Antonio, Chile
1930
La palabra botica, según el DRAE, viene del griego ἀποθήκη (apotheke) almacén; en Chile su uso se limita casi exclusivamente a la primera acepción correspondiente a "Farmacia" o lugar donde se expenden medicamentos. Actualmente en franco desuso.

La palabra griega ἀποθήκη (apotheke = tienda) también nos dio la palabra apoteca. Está compuesta del prefijo ἀπό- (apo- = quitar, como en apócope y apocalipsis) y θήκη (thêke: = armario, como en biblioteca y oploteca). En unas partes de España dicen botiga en vez de botica. Ambas palabras están aceptadas por el DRAE.

Hay que decir que botica viene propiamente del latín apotheca, préstamo del griego ἀποθήκη. De esta forma tenemos botica, pero también el término patrimonial o vulgarismo pleno, con todas las consonantes oclusivas intervocálicas sonorizadas, que es bodega. Sólo su paso por el latín genera esta evolución.
La evolución fonética de botica leva un iotacismo, lo que parece indicar que fue tomada del griego bizantino:

  • Aférisis de la a- inicial: ἀποθήκη -> *potheke.
  • Iotacismo de la η [e] a i: *potheke -> *pothike
  • Cambio de -e a -a final: *pothike -> *pothika.

  • Sonorización de la p- inicial a b- : *pothika -> *bothica -> botica.


Y la evolución fonética de apotheca a bodega sería:
  • Aférisis de la a- inicial: apotheca -> *potheca.
  • Sonorización de la p- inicial: *potheca -> *botheca.
  • Sonorización de la -th- y -c-: *botheca -> bodega
En casi todas las instalaciones donde hay interacción humana existe lo que denominamos "botiquín" que, de acuerdo con la acepción inicial y todavía en pleno uso, es una pequeña farmacia; en pocas palabras: botiquín es diminutivo de botica.

miércoles, 3 de febrero de 2016

Efectos a largo plazo de las benzodiacepinas

Entre los efectos a largo plazo de las benzodiacepinas podemos encontrar tanto la dependencia como la posibilidad de efectos negativos en la función cognitiva, salud física y salud mental.1 Pese a que no todas las personas experimentan estos problemas, los riesgos son significativos.2 3 Hay pruebas que indican que la reducción o suspensión de las benzodiazepinaspuede causar una reducción de los síntomas de ansiedad.4 5 Hay un número de efectos secundarios asociados a la adicción a las benzodiazepinas tales como depresión y síntomas similares a la gripe.5 Debido a este incremento de los síntomas físicos y mentales a causa del uso a largo plazo de las benzodiazepinas, se recomienda la suspensión de las benzodiazepinas para muchos consumidores de largo plazo.6 Es importante recordar que nunca se debe suspender la medicación abruptamente y siempre se debe consultar a un médico antes de reducir o suspender su consumo.
Mientras que las benzodiazepinas son muy efectivas a corto plazo – de dos a cuatro semanas – los efectos secundarios asociados con el consumo a largo plazo –tales como deficiencias en las habilidades cognitivas, problemas de memoria, cambios de humor, sobredosis cuando se combinan con otras drogas– pueden hacer que la relación riesgo-beneficio sea desfavorable. Otros síntomas que se pueden presentar son enturbiamiento emocional,1 náuseadolor de cabezamareos, irritabilidad, letargo, problemas para dormir, problemas de memoria, cambios de personalidad, agresividad, depresión, agorafobia, ansiedad y ataques de pánico, deterioro social y problemas laborales.7 8 9 Las benzodiazepinas también tienen propiedades catalizadoras en algunos individuos y por consiguiente son consideradas drogas adictivas; otro punto a considerar es que se puede desarrollar una dependencia física tras semanas o meses de consumo.10 Muchos de estos efectos secundarios por el consumo a largo plazo presentan una mejoría luego de tres a seis meses tras la suspensión de las benzodiazepinas.11 12
Otros de los problemas que se pueden presentar por el consumo de benzodiazepinas a largo plazo son: incremento escalonado de la dosis, abuso de las benzodiazepinas, tolerancia, dependencia y síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas. Tanto la tolerancia fisiológica como la dependencia pueden causar un empeoramiento de los efectos adversos de las benzodiazepinas. En algunos estudios se ha asociado el consumo a largo plazo de benzodiazepinas con un mayor riesgo de muerte, sin embargo, otros estudios no han encontrado un incremento en la mortalidad. Debido a las conclusiones conflictivas sobre este tema, se recomendó continuar la investigación acerca del consumo de benzodiazepinas a largo plazo relacionado con el aumento de la mortalidad. La mayor parte de las investigaciones fue llevada a cabo con pacientes a los que se les había recetado benzodiazepinas; del riesgo de muerte de consumidores ilícitos de benzodiazepinas se sabe aún menos.13 El consumo a largo plazo de benzodiazepinas ha generado una controversia significativa dentro de la profesión médica. Los puntos de vista sobre la naturaleza y severidad de los problemas con el consumo a largo plazo de las benzodiazepinas varían de un experto a otro, inclusive de un país a otro, algunos expertos inclusive cuestionan si realmente hay algún problema con el consumo de benzodiazepinas a largo plazo.14 La controversia política, particularmente en el Reino Unido, también rodea el consumo a largo plazo de las benzodiazepinas y allí fue objeto de la más grande demanda colectiva durante las décadas de 1980 y 1990. Además se acusó a las burocracias médicas y el gobierno de encubrimiento.15 16

Antecedentes
Cuando en 1961 se introdujeron las benzodiazepinas se creía ampliamente que era una medicina segura, pero con el paso de las décadas, llegaron a ser conocidos sus efectos secundarios relacionados con su consumo a largo plazo. Inicialmente hubo una amplia aprobación publica pero esta fue seguida de una igualmente extensa desaprobación y se recomendó que se siguieran directivas médicas más estrictas.17 18 La mayoría de los problemas con las benzodiazepinas están relacionados con su consumo a largo plazo más que con su consumo a corto plazo.19 Hay un número creciente de pruebas del daño causado por el consumo a lago plazo de las benzodiazepinas, especialmente a dosis altas. El ministerio de salud del Reino Unido recomiendo que los individuos que consumen benzodiazepinas a largo plazo sean controlados al menos cada tres meses y esta en contra de una terapia de substitución a largo plazo para abusadores de las benzodiazepinas debido a la falta de una base probada de su efectividad y por los riesgos de consumo a largo plazo.20 Los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas son muy similares a los afectos a largo plazo del alcohol –aparte de la toxicidad en los órganos– y otros sedantes hipnóticos. Los efectos de la abstinencia y dependencia son casi idénticos. Un informe de 1987 del «Royal College of Psychiatrists» del Reino Unido reporta que cualquier beneficio del uso a largo plazo de las benzodiazepinas es posiblemente contrarrestado con amplitud por los riesgos del consumo a largo plazo.21 A pesar de esto las benzodiazepinas son todavía extensamente recetadas. El costo socioeconómico de la continua expansión de la prescripción de benzodiazepinas es alto.22
Los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas pueden incluir desinhibición, problemas de concentración y memoria, depresión23 24 y también disfunción sexual.6 25 Los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas pueden diferir de los efectos secundarios vistos tras una administración aguda de benzodiazepinas.26 Desde 1980 se empezaron a plantear inquietudes acerca de los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas.27 Estas inquietudes no han sido todavía totalmente aclaradas. Una revisión de la literatura sobre el consumo de hipnóticos no-benzodiazepinicos y benzodiazepinas a largo plazo concluye que es necesaria más investigación para evaluar el efecto a largo plazo de las medicinas hipnóticas.28 Un análisis en pacientes con cáncer encontró que aquellos que tomaban tranquilizantes o pastillas para dormir tenían una calidad de vida substancialmente más pobre en todas las mediciones llevadas a cabo, así como un cuadro clínico con peor sintomatología. Se encontró un empeoramiento de los síntomas tales como fatigainsomniodolordisnea, y estreñimiento comparado con aquellos que no tomaban tranquilizantes o pastillas para dormir.29 La mayoría de los individuos que suspendieron exitosamente la terapia con hipnóticos tras una reducción gradual de las dosis y no consumieron benzodiazepinas durante los siguientes seis meses, tuvieron menos problemas de ansiedad y para dormir, estaban menos afligidos y tenían una sensación general de mejoría en cuanto a la salud según un seguimiento realizado a los seis meses tras la suspensión.12

Estado cognitivo

El consumo a largo plazo de benzodiazepinas puede causar problemas cognitivos generalizados, incluyendo dificultades con la atención sostenida, aprendizaje verbal, memoriay la habilidad psicomotriz, de coordinación motora y razonamiento espacio temporal.30 31 Estos efectos sobre la cognición existen, aunque su impacto en el funcionamiento cotidiano del paciente es en la mayoría de los casos –que no en todos– insignificante. Se han descubierto cambios pasajeros en el cerebro usando estudios con la técnica de neuroimagen, pero no se encontraron anormalidades cerebrales en pacientes tratados a largo plazo con benzodiazepinas.32 Cuando los consumidores de benzodiazepinas interrumpen la terapia de largo plazo, se produce una mejora en las funciones cognitivas durante los primeros seis meses, aunque el déficit cognitivo puede ser permanente o tomar más de seis meses en retornar al estado basal.33 34 En los ancianos, la terapia a largo plazo con benzodiazepinas es un factor de riesgo por amplificar el declive cognitivo,35 la suspensión gradual de estas, está asociada con una mejora en el estatus cognitivo.36 En ancianos, el tratamiento prolongado con benzodiacepinas es un factor de riesgo que puede incrementar el deterioro cognitivo,35 aunque la retirada gradual se asocia con una mejora del estado cognitivo.37 En un estudio se descubrió que la administración durante ocho semanas de alprazolam resultó en déficits persistentes que continuaron siendo detectables por varias semanas.38

Efecto en el sueño

La arquitectura del sueño puede verse adversamente afectada por la dependencia de las benzodiazepinas. Entre los posibles efectos secundarios en el sueño podemos incluir inducción o empeoramiento de la respiración alterada durante el sueño. El consumo a largo plazo de las benzodiazepinas está asociado con un incremento de la actividad alfa y beta, y una disminución de los complejos K y la actividad delta. Hay una disminución de la fase 1 NREM –del inglés «non-rapid eye movement»– sueño fase 3 y 4 NREM y del sueño REM, también una disminución de los movimientos oculares en la fase del sueño REM.39

Ancianos

El consumo a largo plazo de benzodiazepinas en los ancianos puede resultar en una toxicidad significativa.40 Las benzodiazepinas, junto con los antihipertensivos y cualquier medicina que afecte el sistema colinérgico son la causa más común de la demencia inducida por drogas que afecta a más del diez por ciento de los pacientes que asisten a clínicas de la memoria.41 42 El consumo a largo plazo de benzodiazepinas en los ancianos puede causar un síndrome farmacológico con síntomas tales como somnolencia,ataxia, fatiga, confusiónasteniavértigomareosíncopedemencia reversible, depresión, deficiencia intelectual, psicomotriz y disfunción sexualansiedadalucinación acústicavisualideación paranoicapánicodeliriosdespersonalizaciónsonambulismoagresividadhipotensión ortostática e insomnio. También puede ocurrir la disminución de los niveles de ciertos neurotransmisores y cortisol, alteraciones en la función inmunológica y la aparición de marcadores biológicos de la edad.43 Se ha descubierto que los ancianos que han sido consumidores de benzodiazepinas a largo plazo tienen una incidencia más alta de confusión postoperatoria.44 Las benzodiazepinas han sido asociadas con una mayor inestabilidad corporal en los ancianos la cual potencialmente puede causar accidentes fatales o caídas. La discontinuación del consumo de benzodiazepinas lleva a una mejora en la estabilidad y también a una mejora de las funciones cognitivas en los ancianos consumidores de hipnóticos benzodiazepinicos sin causar un empeoramiento del insomnio.45
Una revisión de las pruebas ha indicado que mientras que el consumo a largo plazo de benzodiazepinas menoscaba la memoria, su asociación como causante de demencia no es clara y requiere más investigación.46 Sin embargo un estudio más reciente descubrió que las benzodiazepinas están asociadas con un mayor riesgo de demencia y se recomienda que se evite el uso de benzodiazepinas en ancianos.47

Salud mental y física

El consumo a largo plazo de benzodiazepinas puede llevar a la creación o exacerbación de problemas de salud físicos y mentales, estos mejoran tras una abstención de seis o más meses. Tras un periodo aproximado de entre tres y seis meses de abstinencia completa luego de un régimen de reducción gradual, aparecen notorias mejorías en el bienestar físico y mental. Por ejemplo, en un estudio sobre consumidores de hipnóticos a los que les fue suspendido gradualmente su medicación hipnótica, luego de seis meses de abstinencia reportaron que sus problemas para dormir y de ansiedad eran menos severos, estaban menos angustiados y tenían una sensación general de mejor estado de salud. Aquellos que continuaron con la medicación hipnótica no habían tenido mejoras en su insomnio, ansiedad o salud en general.12 Un estudio descubrió que los individuos que habían suspendido el consumo de benzodiazepinas mostraban una notoria reducción en el uso de servicios de medicina y salud mental.48
Aproximadamente la mitad de los pacientes que asisten a los servicios de salud por condiciones de trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico o fobia social pueden ser resultado de la dependencia del alcohol o las benzodiazepinas. Algunas veces los trastornos de ansiedad son preexistentes a la dependencia del alcohol o lasbenzodiazepinas pero la dependencia del alcohol o benzodiazepinas a menudo causa la persistencia de los trastornos de la ansiedad y los empeora progresivamente. Cuando se le explica a las personas adictas al alcohol o las benzodiazepinas recetadas que tienen la opción de elegir entre una salud mental frágil persistente o abandonar la adicción y recuperarse de sus síntomas, muchas deciden abandonar el alcohol, las benzodiazepinas o ambos. Se notó que cada persona tiene una sensibilidad individual diferente al alcohol o medicinas sedantes hipnóticas y que lo que una persona puede tolerar sin dañar su salud a otra lo vuelve muy enfermizo y que inclusive beber moderadamente puede causar el síndrome de ansiedad de rebote y problemas del sueño. Una persona que está sufriendo los efectos tóxicos del alcohol o las benzodiazepinas no se va a beneficiar de otras terapias o medicamentos dado que no trata la causa original de sus síntomas. La recuperación de la dependencia de las benzodiazepinas tiende a tomar más tiempo que la recuperación del alcohol pero la gente puede recuperar su buena salud.49 Una revisión de la literatura acerca de las medicinas hipnóticas benzodiazepinicas concluyo que estas medicinas tienen un riesgo injustificado para la salud pública y personal. Los riesgos incluyen dependencia, accidentes y otros efectos secundarios. La suspensión gradual de los hipnóticos lleva a una mejor salud sin empeorar el sueño.50
El consumo crónico a largo plazo de las benzodiazepinas está asociado a un mayor riesgo de tener comportamientos agresivos, impulsivos y violentos. Un estudio muestra que el 53% de los consumidores de benzodiazepinas a largo plazo muestran características violentas, mientras que solo el 5,3% de los pacientes en psicoterapia desarrollan patrones de conducta violentos o agresivos.51 Las personas que consume benzodiazepinas a diario también tienen un mayor riesgo de experimentar sintomatología psicóticacomo delirios y alucinaciones.52 
Un artículo médico publicado concluyó que de cuarenta y dos pacientes tratados con alprazolam, hasta un tercio de los consumidores de largo plazo de esta benzodiazepina desarrollo depresión.53 Hay estudios que demuestran que el consumo a largo plazo de benzodiazepinas y de «drogas z» agonistas de receptores de benzodiazepinas están asociados con depresión, también como causantes de un aumento marcado del riesgo de suicidio así como un aumento general del riesgo de mortandad.54 55
Un estudio con cincuenta pacientes que asistían a una clínica para la abstención de benzodiazepinas encontró que el consumo a largo plazo de benzodiazepinas causa un amplio rango de trastornos psicológicos y fisiológicos. Se descubrió que tras varios años de consumo crónico de benzodiazepinas una gran parte de los pacientes desarrollo diversos problemas de salud mental y física tales como agorafobiasíndrome del intestino irritableparestesia, aumento de la ansiedad, ataques de pánico, los cuales no eran preexistentes. Estos síntomas en la salud mental y física inducidos por el consumo a largo plazo de las benzodiazepinas mejoraron significativamente de manera gradual dentro del plazo de un año siguiente al final de una suspensión lenta. Tres de los cincuenta pacientes habían sido erróneamente diagnosticados con esclerosis múltiple cuando en realidad sus síntomas eran causados por el consumo crónico de benzodiazepinas. Diez de los pacientes habían tomado sobredosis de drogas mientas tomaban benzodiazepinas pese a que solo dos de los pacientes habían tenido historial previo de sintomatología depresiva. Ningún paciente tomo una nueva sobredosis en el año siguiente a la suspensión. La causa del deterioro en la salud mental y física en gran parte de los pacientes fue atribuida a un incremento de la tolerancia cuando síntomas parecidos a los de abstinencia emergían pese a estar tomando una dosis recetada estable.56 Otra teoría es que el consumo crónico de benzodiazepinas causa un sutil incremento en la toxicidad que a su vez causa un incremento de la psicopatología.57
El consumo a largo plazo de benzodiazepinas puede inducir trastornos de la percepción y despersonalización en algunas personas inclusive en aquellos que están tomando una dosis estable diaria, también puede transformarse en una síntoma de abstinencia prolongado del síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas.58
El consumo crónico de benzodiazepinas es además un factor de riesgo para el blefaroespasmo.59 Los síntomas inducidos por drogas que se parecen a los de abstinencia y ocurren en una dosis fija como resultado del consumo prolongado ha sido documentado con substancias del tipo barbitúrico, el alcohol y con las benzodiazepinas. Esto demuestra que los efectos del consumo crónico de benzodiazepinas no es único sino que ocurre con otras drogas hipnóticas sedativas que actúan sobre el neurotransmisorGABA como el alcohol y los barbitúricos.60

Sistema inmunitario

Según un estudio sobre pacientes seleccionados atendidos en un departamento psicofarmacologico de manera ambulatoria, el consumo crónico de benzodiazepinas parece causar trastornos inmunológicos significativos.61 Se descubrió que el diazepam y el clonazepam tienen efectos inmunotóxicos prolongados –pero no permanentes– en los fetos de ratas preñadas. No obstante lo cual, se descubrió que dosis únicas muy altas de diazepam causan inmunosupresión de por vida en ratas neonatas. No se han hecho estudios para evaluar el efecto inmunotóxico del diazepam en humanos; sin embargo, se descubrió que dosis altas recetadas de diazepam son un factor de riesgo deneumonía, basado en un estudio de gente con tétanos. Se ha planteado que el diazepam puede causar cambios prolongados en los receptores GABAA resultando en alteraciones prolongadas en el comportamiento, en la función endocrina y la función inmune.62

Suicidio y autolesión 

El consumo de benzodiazepinas está muy asociado con el suicidio. Se debe tener cuidado al momento de recetarlas, especialmente en pacientes con riesgo.63 64 Se descubrió que los adolescentes deprimidos que están tomando benzodiazepinas tienen un gran incremento del riesgo de auto-lesionarse o suicidarse, aunque el tamaño del muestreo del estudio fue reducido. Los efectos de las benzodiazepinas en individuos menores de dieciocho años requiere más investigación. El uso de benzodiazepinas en adolescentes deprimidos requiere una mayor cautela.65 La dependencia de las benzodiazepinas a menudo resulta en un empeoramiento gradual del cuadro clínico que incluye deterioro social y lleva a la coexistencia del alcoholismo y abuso de drogas. El suicidio es un resultado común de la dependencia crónica de benzodiazepinas. El abuso de las benzodiazepinas o el abuso de otros depresores del sistema nervioso central aumenta el riesgo de suicidio en abusadores de estupefacientes.66 67 El 11% de los hombres y el 23% de las mujeres con hábitos abusivos de consumo de hipnóticos sedantes cometen suicidio.68

Carcinogenicidad 

Ha habido controversia acerca de la posible relación entre el consumo de benzodiazepinas y el desarrollo de cáncer; tempranos estudios de cohortes en la década del ochenta sugirieron una posible relación, pero seguimientos de estudios caso-control no han encontrado relación entre las benzodiazepinas y el cáncer. En el segundo estudio nacional del cáncer de los Estado Unidos en 1982 la «American Cancer Society» condujo una investigación sobre más de 1,1 millones de participantes. Se encontró un marcado incremento de riesgo de cáncer en los consumidores de pastillas para dormir, fundamentalmente benzodiazepinas.69 Ha habido quince estudios epidemiológicos que han sugerido que el consumo de benzodiazepinas o fármacos hipnóticos análogos de las benzodiazepinas están asociados con una mayor mortalidad, debida principalmente a muertes por cáncer. Los diferentes tipos de cáncer incluyen cáncer de cerebropulmonesintestinomamavejiga y otras Neoplasias. Se ha hipotetizado que la depresión de la función inmune o las infecciones virales mismas fueron la causa del aumento de muertes por cáncer. Mientras que al principio los críticos de la «U.S. Food and Drug Administration» expresaron su preocupación acerca de la aprobación de los análogos de las benzodiazepinas «Drogas Z» debido a la inquietud por el cáncer, en última instancia cambiaron de idea y aprobaron los fármacos.70 Sin embargo, un reciente estudio de casos y controles no encontró relación entre el uso de benzodiazepinas y el cáncer de mama, pulmones, intestino grueso, revestimiento del útero, ovarios, testículos, tiroides, hígado, ni enfermedad de Hodgkinmelanoma o linfoma no hodgkiniano.71Desde el 2000, estudios de caso-control más específicos no han encontrado relación entre el consumo de benzodiazepinas y el cáncer de mama.72 Un estudio descubrió una asociación entre el consumo de benzodiazepinas referido por el paciente y el desarrollo de cáncer de ovarios, mientras que otro estudio sobre el tema no encontró relación.73 74

La controversia sobre el daño cerebral 

Varios estudios clínicos han intentado establecer si las benzodiazepinas causan daño cerebral estructural y llegaron a diferentes conclusiones. Para consumidores de dosis altas recetadas y personas que abusan de las benzodiazepinas en dosis altas, las pruebas que abonan la teoría el daño cerebral estructural son las más fuertes pero todavía no son definitivas, aunque existen pruebas de estudios clínicos que muestran un grado de encogimiento cerebral incluso en consumidores de dosis bajas de benzodiazepinas pero esto ha sido cuestionado en otros estudios clínicos. Mientras que algunos estudios controlaban factores como el consumo de alcohol, otros no lo hacían. Algunos estudios eran demasiado pequeños o en una ocasión era solo el reporte de un único caso. Las opinión médica acerca de si el consumo recetado a largo plazo de benzodiazepinas causa daño cerebral estructural difiere. Se encontró en personas que abusan de las benzodiazepinas en dosis altas un agrandamiento de espacio del líquido cefalorraquídeo asociado con el encogimiento cerebral.75 La función neuropsicológica puede se afectada permanentemente en abusadores crónicos de benzodiazepinas, con un daño cerebral similar al de los alcohólicos, como fue evidenciado en estudio de seguimiento de cuatro a seis años en abusadores de benzodiazepinas llevado a cabo por Borg y otros miembros delInstituto Karolinska. Las anomalías en las tomografías mostraban una dilatación del sistema ventricular. Sin embargo a diferencia de los alcohólicos, los abusadores de sedantes hipnóticos no muestran evidencia de ensanchamiento del surco cortical. El estudio concluye que cuando es diagnosticado un desorden cerebral en abusadores de sedantes hipnóticos benzodiazepinicos, este es a menudo permanente.76 Un estudio anterior llevado a cabo por Borg et al. encontró pruebas de trastornos cerebrales en aquellos que abusaron exclusivamente de benzodiazepinas, sugiriendo que el el desorden no era resultado del abuso de otras sustancias.77 La abstinencia por abuso de altas dosis de nitrazepam causó isquemia severa de todo el cerebro con actividad lenta difusa en electroencefalograma.Anormalidades en el patrón de ondas cerebrales con baja perfusión en el lóbulo frontal persisten después del síndrome de abstinencia lo cual sugiere que el daño cerebral orgánico ocurre del abuso crónico de altas dosis de benzodiazepinas.78Algunos estudios demostraron daño cerebral en consumidores de dosis terapéuticas, mientras que otros estudios han refutado que las benzodiazepinas causen daño cerebral estructural. Las pruebas parecen sugerir alguna forma de daño cerebral pero si los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas son debido a daño cerebral estructural o daño cerebral funcional todavía no ha sido determinado de manera concluyente. Dos publicaciones sugirieron que el lorazepam es más tóxico que el diazepam.79 80 El daño cerebral permanente como resultado del consumo crónico de benzodiazepinas puede resultar similar al daño cerebral causado por el alcohol.81 El daño cerebral que se informa es similar pero menos severo que el visto en el caso de alcohólicos crónicos.82 Según se reporta, el daño cerebral aparenta depender de la dosis con consumidores de dosis bajas con menor encogimiento cerebral que los consumidores de altas dosis.83 Sin embargo, dos estudios no encontraron pruebas de encogimiento cerebral en consumidores de benzodiazepinas recetadas.84 85
La Prof. Heather Ashton, una experta en benzodiazepinas de la Universidad de Newcastle Instituto de Neurociencia, ha sido precavida de no precipitarse a sacar conclusiones y partidaria de llevar a cabo más investigaciones sobre síntomas que perduran a largo plazo o son posiblemente permanentes en consumidores de largo plazo de benzodiazepinas. Ella afirma que la explicación más probable para los síntomas a largo plazo es la lenta pero persistente resolución de cambios funcionales en el nivel receptor benzodiazepinico GABAA. Las nuevas y más detalladas tecnologías de estudio cerebral tales como la tomografía por emisión de positrones o PET –por las siglas en inglés de «Positron Emission Tomography»– tomografía por resonancia magnética o MRI –por las siglas en inglés de «Magnetic resonance imaging»– no han sido usadas nunca para investigar la cuestión de si las benzodiazepinas causan daño cerebral funcional o estructural. Actualmente el tema continua sin tener una respuesta definitiva.86 87 88

Efectos en los neonatos 

Se ha descubierto que las benzodiazepinas causan malformaciones teratológicas.89 La literatura acerca de la seguridad del consumo de benzodiazepinas durante el embarazo es poco clara y controversial. Las primeras consideraciones sobre el consumo de benzodiazepinas durante el embarazo comenzaron con preocupantes hallazgos en animales aunque estos no se trasladaban necesariamente a los seres humanos. Se han encontrado resultados contradictorios en bebes expuestos a las benzodiazepinas.90 Un análisis reciente del «Swedish Medical Birth Register» – registro médico de nacimientos sueco — descubrió un vínculo con bebes prematuros, bajo peso al nacimiento y un moderado incremento de malformaciones congénitas. Se observó un incremento en piloroestenosis o atresia en el conducto alimentario. Sin embargo no se pudo demostrar un incremento en los casos de labio leporino y se concluyo que las benzodiazepinas no son un agente teratológico mayor.91
Es común encontrar trastornos en el desarrollo neural y síntomas clínicos en bebes expuestos a las benzodiazepinas en el útero. Los bebes expuestos a las benzodiazepinas presentan bajo peso al nacer, aunque alcanzan un peso normal en poco tiempo, pero persiste la menor circunferencia de la cabeza que se encuentra en los bebes expuestos. Otros efectos adversos de las benzodiazepinas consumidas durante el embarazo son la desviación en el desarrollo neural y síntomas clínicos tales como anomalías craniofaciales, desarrollo de la habilidad de prensión en pinza retrasada, desviación es en el tono muscular y patrones de movimiento. Las discapacidades motoras son un impedimento hasta un año después del nacimiento. Discapacidades graves para el desarrollo motor tardan 18 meses en normalizarse pero persisten discapacidades en funciones motoras precisas.92 Además de la menor circunferencia de la cabeza, en los bebes expuestos a las benzodiazepinas, ocurren casos de retardo mental, déficit funcional, anomalías en el comportamiento de larga duración e inteligencia disminuida.93 94
Las benzodiazepinas, como muchas otras medicinas y drogas hipnótico-sedantes causan la muerte de neuronas por apoptosis. Sin embargo, las benzodiazepinas no causan en el cerebro en desarrollo una apoptosis tan severa como la que causa el alcohol.95 96 97 La toxicidad prenatal de las benzodiazepinas es probablemente causada por sus efectos en sistemas neurotransmisores, membranas celulares y en la síntesis de proteínas.98 No obstante esto se complica en los efectos neuropsicológicos o neuropsiquiátricos de las benzodiazepinas, ya que en caso de ocurrir, no se hacen evidentes hasta la infancia tardía o inclusive la adolescencia.99 Un repaso de la bibliografía sobre el consumo de sustancias psicotrópicas durante el embarazo evidenció que la información sobre seguimientos a largo plazo del estado neuroconductual es muy limitada.100 Sin embargo, un estudio fue llevado a cabo para hacer un seguimiento de 550 niños que habían sido expuestos a benzodiazepinas, en el cual se descubrió que en general la mayoría de los niños se desarrolló normalmente. Hubo un pequeño grupo de estos niños que mostró un desarrollo más lento, pero alrededor de los cuatro años de edad la mayoría de ellos se habían normalizado. Aunque hubo algunos niños que continuaron con anormalidades en el desarrollo a los cuatro años, no fue posible establecer si este déficit era resultado de las benzodiazepinas o de factores sociales y de medio ambiente.101
Se ha debatido acaloradamente si las benzodiazepinas administradas durante el embarazo pueden causar malformaciones mayores, en particular el caso del paladar hendido. Un meta-análisis de estudios de cohortes no encontró relación, pero un meta-análisis de estudios de caso-control encontraron un significativo incremento de malformaciones mayores. Hay que tener en cuenta que los estudios de cohortes eran homogéneos y los estudios de caso-control heterogéneos, lo cual hace más débiles los resultados de estos últimos. También hubo varios reportes que sugieren que las benzodiazepinas tienen potencial de causar un síndrome similar al síndrome alcohólico fetal, pero esta ha sido cuestionado por varios estudios. Como resultado de las conclusiones contradictorias el consumo de benzodiazepinas durante el embarazo es controvertido. La mejor evidencia disponible sugiere que las benzodiazepinas no son causa de defectos congénitos, es decir de malformaciones mayores, labio leporino o paladar hendido.102

Controversia política en el Reino Unido 

El consejo de investigación médica del Reino Unido recomendó en 1980 que se lleve a cabo una investigación sobre los efectos del consumo a largo plazo de benzodiazepinas.103 Una investigación parlamentaria del gobierno británico del año 2009 también aconsejó que era necesaria esta investigación.104 El ministerio de salud del Reino Unido expresó haber puesto todos los esfuerzos para que los médicos tomen conciencia de los problemas asociados con el consumo a largo plazo de benzodiazepinas,105 así como de los peligros de la adicción a las benzodiazepinas.106
En 1980, la Comisión sobre la seguridad de las medicinas —«Committee on the Safety of Medicines»— de la Agencia reguladora de medicinas y productos para la asistencia sanitaria —«Medicines and Healthcare products Regulatory Agency»— del gobierno del Reino Unido, publicó pautas restringiendo a corto plazo el consumo de las benzodiazepinas, luego actualizó y reforzó estas alertas en 1988. Cuando 1999 el político británico Phil Woolas pregunto al ministerio de salud si tenía planes de llevar a cabo algunas investigación sobre los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas el ministerio le respondió que no había planes al respecto, dado que el consumo de benzodiazepinas ya estaba restringido a corto plazo y controlado por órganos reguladores.107 En un debate de Cámara de los Comunes del Reino Unido Phil Woolas afirmó que había habido un encubrimiento con respecto a los problemas asociados a las benzodiazepinas porque estos son de una escala demasiado grande para que el gobierno, los órganos reguladores y la industria farmacéutica le puedan hacer frente. John Hutton respondió afirmando que el ministerio de salud se toma los problemas de las benzodiazepinas con extrema seriedad y que no está barriendo el problema debajo de la alfombra.15
En el 2010 en el reino Unido, el «Grupo parlamentario de todos los partidos para la adicción involuntaria a tranquilizantes», hizo un reclamo junto con la «Comisión de igualdad y derechos humanos» bajo la «ley de 1995 contra la discriminación por discapacidad» contra el Ministerio de salud y el Ministerio de trabajo y pensiones de dicho país. En la misma se alegaba discriminación contra las personas con una dependencia a las benzodiazepinas bajo prescripción médica como resultado de la negativa a ofrecer un servicio de tratamiento especializado, exclusión de tratamiento médico, no reconocimiento del síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas prolongado y también de la negativa de acceso a los planes de rehabilitación y vuelta al trabajo. Adicionalmente este grupo realizó un reclamo aduciendo que hay una "prohibición virtual" de recolectar información estadística sobre las benzodiazepinas en los ministerios del gobierno, mientras que con otras medicinas controladas hay un enorme volumen de información estadística. El reclamo aducía que la discriminación es deliberada, de gran escala y que los ministerios del gobierno británico son conscientes de que lo están haciendo.108 109

Se hace público un encuentro del Consejo de investigación médica del Reino Unido

El Consejo de investigación médica del Reino Unido mantuvo una reunión a puertas cerradas con la élite de los médicos y representantes de la industria farmacéutica de dicho país entre los días 30 de octubre y 3 de abril de 1981. La reunión se clasifico como confidencial bajo la «Ley de registros públicos de 1958» hasta el año 2014, pero se hizo pública en el 2005 como resultado de la «Ley de libertad de información». La reunión se planteó sobre la base de la posibilidad que existan entre 10.000 y 100.000 personas dependientes de las benzodiazepinas. Este estimado fue luego revisado por el presidente del comité, el Prof. Malcom Lader, y se elevó a medio millón el posible número de dependientes de las benzodiazepinas a dosis terapéuticas, aproximadamente la mitad de los cuales presentaría un consumo de largo plazo. Se informó que las benzodiazepinas podían estar en el tercer o cuarto puesto en cuanto magnitud, de los problemas con drogas en el Reino Unido, siendo el alcohol y el tabaco los más importantes. Luego de la reunión, el presidente del comité, en un seguimiento con información adicional que fue enviada al panel de neurociencias del Consejo de investigación médica, expresó su preocupación con respecto a las pruebas que mostraban atrofia cortical en 2 de 14 individuos examinados y una anormalidad al límite en 5 individuos más. El consideraba que, debido a la metodología utilizada en los exámenes, las anormalidades habían sido una subestimación y que técnicas más refinadas darían resultados más precisos. También fueron discutidos los descubrimientos en los que se demostraba la tolerancia a las benzodiazepinas inyectando diazepam a consumidores de largo plazo, lo cual causa en sujetos normales un aumento en la Hormona del crecimiento, mientras que en individuos con tolerancia a las benzodiazepinas este efecto estaba debilitado. Además surgieron pruebas que en estudios con animales apareció un desarrollo de tolerancia que se evidenció en una reducción del 15% en la capacidad de fijación de benzodiazepinas luego de siete días de administración de dosis altas de Flurazepam (droga agonista parcial de las benzodiazepinas) y una reducción del 50% en la capacidad de fijación luego de 30 días de administración de una dosis baja de diazepam. El presidente estaba preocupado que los documentos que iban a ser publicados «alborotaran todo el asunto» y quería ser capaz de decir que el Consejo de investigación médica «tenía las cuestiones bajo consideración si se formulaban preguntas en el parlamento». El creía que «era muy importante políticamente que el Consejo de investigación médica estuviera “un paso adelante”» y recomendaba que Roche y el Consejo de investigación médica financiaran y llevaran a cabo estudios epidemiológicos sobre los efectos bioquímicos del consumo a largo plazo de benzodiazepinas. La reunión apuntaba a identificar los problemas que podrían surgir, alertar al departamento de salud sobre la envergadura del mismo e identificar la farmacología y naturaleza de la dependencia de las benzodiazepinas y el volumen de benzodiazepinas que están siendo recetadas. La Organización Mundial de la Salud también estaba interesada en el problema y se creía que la reunión iba a demostrar a la OMS que el consejo de investigación médica se estaba tomando el problema seriamente. Uno de los efectos psicológicos causados por el consumo a largo plazo de las benzodiazepinas que se discutió fue la disminución en la capacidad de lidiar con el estrés. El presidente indicó que los «síntomas de abstinencia del valium eran mucho peores que los de muchas otras drogas, por ejemplo la heroína». Se señaló que las posibilidades de suspender el consumo de benzodiazepinas se «reducían enormemente» si las benzodiazepinas eran recetadas por un periodo más largo que cuatro meses. Se concluyo que las benzodiazepinas son a menudo recetadas inapropiadamente, para una una amplia variedad de condiciones y situaciones. El Dr. Mason del ministerio de salud del Reino Unido y el Dr. Moir de la dirección de cuidados sanitarios y sociales de Escocia, creyeron importante determinar la efectividad y toxicidad de las benzodiazepinas antes de decidir que medidas regulatorias tomar, debido a la gran cantidad de gente que consume benzodiazepinas por largos periodos de tiempo.103
En 2010 salen a la luz los archivos secretos que mostraban que el consejo de investigación médica había sido advertido que las benzodiazepinas (que se recetan a millones de pacientes) aparentemente causan en algunos pacientes un encogimiento cerebral parecido al causado por el abuso del alcohol. Entonces surge la controversia al saberse que pese a que el consejo de investigación médica había sido advertido sobre esto, no llevó adelante estudios más grandes y rigurosos. El periódico «The Independent on Sunday»informó que había acusaciones que una gran parte del millón y medio de personas que en el Reino Unido consumen benzodiazepinas a largo plazo tienen síntomas que concuerdan con el daño cerebral. Esto ha sido descrito como un gran escándalo por el político Jim Dobbin. Abogados y miembros del parlamento han predicho una demanda colectiva. Una abogada dijo que ella estaba al tanto del litigio fallido anterior contra las farmacéuticas y dada la relevancia que estos documentos tenían para ese juicio era extraño que los documentos hayan sido «escondidos» por el consejo de investigación médica.110

Demanda colectiva 

En el Reino Unido, en la década de los ochenta y principios de los noventas, las benzodiazepinas fueron eje de la demanda colectiva más grande de la historia contra laindustria farmacéutica. La misma involucró 14.000 pacientes y 1800 estudios jurídicos que adujeron que los fabricantes sabían del potencial de dependencia de las benzodiazepinas pero ocultaron intencionalmente esta información a los doctores. Al mismo tiempo 117 médicos de cabecera y 50 autoridades médicas fueron demandadas por pacientes para reclamar por daños y perjuicios de los efectos nocivos de la dependencia y abstinencia de las benzodiazepinas. Esto llevó a que algunos doctores requirieran a sus pacientes un consentimiento firmado y la recomendación de que todos los pacientes sean adecuadamente advertidos de los riesgos de dependencia y abstinencia antes de comenzar un tratamiento con benzodiazepinas.16 Este juicio contra la industria farmacéutica nunca tuvo un veredicto, se cancelaron las asistencias legales pro bono, lo cual condujo al fracaso del juicio. También hubo acusaciones de que existió conflicto de intereses en los peritos psiquiatras. Este litigio llevó a una serie de cambios en el derecho del Reino Unido que hizo a las demandas colectivas más difíciles.111

Véase también 

Referencias 

  1.  
    Saltar a:
    a b Ayers, Susan (23 de agosto de 2007). Baum, Andrew; McManus, Chris; Newman, Stanton; Wallston, Kenneth; Weinman, John; West, Robert, eds. Cambridge Handbook of Psychology, Health and Medicine (2nd edición). Cambridge University Press. p. 677.ISBN 978-0521879972.
  2. Volver arriba
     Madeira, G.; Montmirail, Ch.; Decat, M.; Gersdorff, M. (2007). «[TRT: results after one year treatment]». Rev Laryngol Otol Rhinol (Bord) 128 (3): 145–8. PMID 18323325.
  3. Volver arriba
     Hammersley D, Beeley L (1996). «The effects of medication on counselling». En Palmer S, Dainow S, Milner P (eds.). Counselling: The BACP Counselling Reader 1. Sage. pp. 211–4. ISBN 978-0803974777.
  4. Volver arriba
  5.  
    Saltar a:
    a b Lindsay, S.J.E.; Powell, Graham E., eds. (28 de julio de 1998). The Handbook of Clinical Adult Psychology (2nd edición). Routledge. p. 173. ISBN 978-0415072151.
  6.  
    Saltar a:
    a b Haddad, Peter; Deakin, Bill; Dursun, Serdar, eds. (27 de mayo de 2004).«Benzodiazepine dependence»Adverse Syndromes and Psychiatric Drugs: A clinical guide. Oxford University Press. pp. 240–252. ISBN 978-0198527480.
  7. Volver arriba
     Onyett SR (April de 1989). «The benzodiazepine withdrawal syndrome and its management» (PDF)J R Coll Gen Pract 39 (321): 160–3. PMC 1711840.PMID 2576073.
  8. Volver arriba
     National Drug Strategy; National Drug Law Enforcement Research Fund (2007).«Benzodiazepine and pharmaceutical opioid misuse and their relationship to crime - An examination of illicit prescription drug markets in Melbourne, Hobart and Darwin» (PDF). Consultado el 27 de diciembre de 2008.
  9. Volver arriba
     Juergens, Sm; Morse, Rm (May de 1988). «Alprazolam dependence in seven patients.».The American journal of psychiatry 145 (5): 625–7. ISSN 0002-953XPMID 3258735.
  10. Volver arriba
     Denis, C.; Fatséas, M.; Lavie, E.; Auriacombe, M. (July de 2006). «Pharmacological interventions for benzodiazepine mono-dependence management in outpatient settings.»(PDF)Cochrane Database Syst Rev 3: CD005194. doi:10.1002/14651858.CD005194.pub2.PMID 16856084.
  11. Volver arriba
     Rickels K, Lucki I, Schweizer E, García-España F, Case WG (April de 1999). «Psychomotor performance of long-term benzodiazepine users before, during, and after benzodiazepine discontinuation». J Clin Psychopharmacol 19 (2): 107–13.doi:10.1097/00004714-199904000-00003PMID 10211911.
  12.  
    Saltar a:
    a b c Belleville G, Morin CM (March de 2008). «Hypnotic discontinuation in chronic insomnia: impact of psychological distress, readiness to change, and self-efficacy». Health Psychol 27 (2): 239–48. doi:10.1037/0278-6133.27.2.239PMID 18377143.
  13. Volver arriba
     Charlson, F; Degenhardt, L; McLaren, J; Hall, W; Lynskey, M (February de 2009). «A systematic review of research examining benzodiazepine-related mortality.».Pharmacoepidemiol Drug Saf 18 (2): 93–103. doi:10.1002/pds.1694PMID 19125401.
  14. Volver arriba
     Uzun, S.; Kozumplik, O.; Jakovljević, M.; Sedić, B. (Mar de 2010). «Side effects of treatment with benzodiazepines.». Psychiatr Danub 22 (1): 90–3. PMID 20305598.
  15.  
    Saltar a:
    a b Mr. Phil Woolas; John Hutton (Labour MP) (7 de diciembre de 1999).«Benzodiazepines». England: www.parliament.uk. «The story of benzodiazepines is of awesome proportions and has been described as a national scandal. The impact is so large that it is too big for Governments, regulatory authorities and the pharmaceutical industry to address head on, so the scandal has been swept under the carpet. My reasons for bringing the debate to the Chamber are numerous and reflect the many strands that weave through the issue.» Error en la cita: Etiqueta <ref> no válida; el nombre "bparl" está definido varias veces con contenidos diferentes
  16.  
    Saltar a:
    a b King MB (1992). «Is there still a role for benzodiazepines in general practice?»(PDF)Br J Gen Pract 42 (358): 202–5. PMC 1372025PMID 1389432. Error en la cita: Etiqueta <ref> no válida; el nombre "King-1992" está definido varias veces con contenidos diferentes
  17. Volver arriba
     Marshall, KP.; Georgievskava, Z.; Georgievsky, I. (Jun de 2009). «Social reactions to Valium and Prozac: a cultural lag perspective of drug diffusion and adoption.». Res Social Adm Pharm 5 (2): 94–107. doi:10.1016/j.sapharm.2008.06.005PMID 19524858.
  18. Volver arriba
     Fraser AD (October de 1998). «Use and abuse of the benzodiazepines»Ther Drug Monit 20 (5): 481–9. doi:10.1097/00007691-199810000-00007PMID 9780123.
  19. Volver arriba
     Ashton H (1994). «Guidelines for the rational use of benzodiazepines. When and what to use»Drugs 48 (1): 25–40. doi:10.2165/00003495-199448010-00004PMID 7525193. Consultado el 18 de junio de 2009.
  20. Volver arriba
     National Treatment Agency for Substance Misuse (2007). «Drug misuse and dependence - UK guidelines on clinical management» (PDF). United Kingdom: Department of Health.
  21. Volver arriba
     Gitlow, Stuart (1 de octubre de 2006). Substance Use Disorders: A Practical Guide(2nd edición). USA: Lippincott Williams and Wilkins. pp. 101–103. ISBN 978-0781769983.
  22. Volver arriba
     Authier, N.; Balayssac, D.; Sautereau, M.; Zangarelli, A.; Courty, P.; Somogyi, AA.; Vennat, B.; Llorca, PM. et al. (November de 2009). «Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome.». Ann Pharm Fr 67 (6): 408–13. doi:10.1016/j.pharma.2009.07.001.PMID 19900604.
  23. Volver arriba
     Semple, David; Roger Smyth, Jonathan Burns, Rajan Darjee, Andrew McIntosh (2007) [2005]. «13». Oxford Handbook of Psychiatry. United Kingdom: Oxford University Press. p. 540. ISBN 0198527837.
  24. Volver arriba
     Collier, Judith; Longmore, Murray (2003). «4». En Scally, Peter. Oxford Handbook of Clinical Specialties (6 edición). Oxford University Press. p. 366. ISBN 978-0198525189.
  25. Volver arriba
     Cohen LS, Rosenbaum JF (October de 1987). «Clonazepam: new uses and potential problems». J Clin Psychiatry. 48 Suppl: 50–6. PMID 2889724.
  26. Volver arriba
     McLeod DR, Hoehn-Saric R, Labib AS, Greenblatt DJ (April de 1988). «Six weeks of diazepam treatment in normal women: effects on psychomotor performance and psychophysiology». J Clin Psychopharmacol 8 (2): 83–99. PMID 3372718.
  27. Volver arriba
     Edwards RA, Medlicott RW (November de 1980). «Advantages and disadvantages of benzodiazepine prescription». N. Z. Med. J. 92 (671): 357–9. PMID 6109269.
  28. Volver arriba
     Bain KT (June de 2006). «Management of chronic insomnia in elderly persons». Am J Geriatr Pharmacother 4 (2): 168–92. doi:10.1016/j.amjopharm.2006.06.006PMID 16860264.
  29. Volver arriba
     Paltiel O, Marzec-Boguslawska A, Soskolne V, et al. (December de 2004). «Use of tranquilizers and sleeping pills among cancer patients is associated with a poorer quality of life»Qual Life Res 13 (10): 1699–706. doi:10.1007/s11136-004-8745-1PMID 15651540.
  30. Volver arriba
     Barker MJ, Greenwood KM, Jackson M, Crowe SF (2004). «Cognitive effects of long-term benzodiazepine use: a meta-analysis». CNS Drugs 18 (1): 37–48. doi:10.2165/00023210-200418010-00004PMID 14731058.
  31. Volver arriba
     Golombok S; Moodley P, Lader M (May de 1988). «Cognitive impairment in long-term benzodiazepine users». Psychol Med 18 (2): 365–74. doi:10.1017/S0033291700007911.PMID 2899898.
  32. Volver arriba
     Stewart SA (2005). «The effects of benzodiazepines on cognition»J Clin Psychiatry. 66 Suppl 2: 9–13. PMID 15762814.
  33. Volver arriba
     Barker MJ, Greenwood KM, Jackson M, Crowe SF (April de 2004). «Persistence of cognitive effects after withdrawal from long-term benzodiazepine use: a meta-analysis».Arch Clin Neuropsychol 19 (3): 437–54. doi:10.1016/S0887-6177(03)00096-9.PMID 15033227.
  34. Volver arriba
     Tata PR; Rollings J, Collins M, Pickering A, Jacobson RR (February de 1994). «Lack of cognitive recovery following withdrawal from long-term benzodiazepine use». Psychol Med24 (1): 203–13. doi:10.1017/S0033291700026969PMID 8208885.
  35.  
    Saltar a:
    a b Paterniti S, Dufouil C, Alpérovitch A (June de 2002). «Long-term benzodiazepine use and cognitive decline in the elderly: the Epidemiology of Vascular Aging Study»J Clin Psychopharmacol 22 (3): 285–93. doi:10.1097/00004714-200206000-00009PMID 12006899.Error en la cita: Etiqueta <ref> no válida; el nombre "pmid12006899" está definido varias veces con contenidos diferentes
  36. Volver arriba
     Carl Salzman; Janina Fisher, Kenneth Nobel, Randy Glassman, Abbie Wolfson, Margaret Kelley (2004). «Cognitive improvement following benzodiazepine discontinuation in elderly nursing home residents» (PDF)International Journal of Geriatric Psychiatry 7 (2): 89–93. doi:10.1002/gps.930070205.
  37. Volver arriba
     Carl Salzman; Janina Fisher; Kenneth Nobel; Randy Glassman; Abbie Wolfson; Margaret Kelley (2004). «Cognitive improvement following benzodiazepine discontinuation in elderly nursing home residents» (PDF)International Journal of Geriatric Psychiatry 7 (2): 89–93. doi:10.1002/gps.930070205.
  38. Volver arriba
     Kiliç C, Curran HV, Noshirvani H, Marks IM, Başoğlu M (January de 1999). «Long-term effects of alprazolam on memory: a 3.5 year follow-up of agoraphobia/panic patients».Psychol Med 29 (1): 225–31. doi:10.1017/S003329179800734XPMID 10077311.
  39. Volver arriba
     Lee-chiong, Teofilo (24 de abril de 2008). Sleep Medicine: Essentials and Review. Oxford University Press, USA. p. 105. ISBN 0-19-530659-7.
  40. Volver arriba
     Klein-Schwartz W, Oderda GM (January de 1991). «Poisoning in the elderly. Epidemiological, clinical and management considerations». Drugs Aging 1 (1): 67–89.PMID 1794007.
  41. Volver arriba
     Starr JM, Whalley LJ (November de 1994). «Drug-induced dementia. Incidence, management and prevention». Drug Saf 11 (5): 310–7. doi:10.2165/00002018-199411050-00003PMID 7873091.
  42. Volver arriba
     Inada K, Ishigooka J (January de 2004). «[Dementia induced by antianxiety drugs]».Nippon Rinsho (en japanese). 62 Suppl: 461–5. PMID 15011406.
  43. Volver arriba
     Lechin F, van der Dijs B, Benaim M (1996). «Benzodiazepines: tolerability in elderly patients». Psychother Psychosom 65 (4): 171–82. doi:10.1159/000289072PMID 8843497.
  44. Volver arriba
     Wolkove, N.; Elkholy, O.; Baltzan, M.; Palayew, M. (May de 2007). «Sleep and aging: 2. Management of sleep disorders in older people.»CMAJ 176 (10): 1449–54.doi:10.1503/cmaj.070335PMC 1863539PMID 17485699.
  45. Volver arriba
     Tsunoda, K.; Uchida, H.; Suzuki, T.; Watanabe, K.; Yamashima, T.; Kashima, H. (Jan de 2010). «Effects of discontinuing benzodiazepine-derivative hypnotics on postural sway and cognitive functions in the elderly.». Int J Geriatr Psychiatry: n/a. doi:10.1002/gps.2465.PMID 20054834.
  46. Volver arriba
     Hulse GK, Lautenschlager NT, Tait RJ, Almeida OP (2005). «Dementia associated with alcohol and other drug use». Int Psychogeriatr 17 (Suppl 1): S109–27.doi:10.1017/S1041610205001985PMID 16240487.
  47. Volver arriba
     Wu CS, Wang SC, Chang IS, Lin KM (July de 2009). «The Association Between Dementia and Long-Term Use of Benzodiazepine in the Elderly: Nested Case-Control Study Using Claims Data». Am J Geriatr Psychiatry 17 (7): 614–620.doi:10.1097/JGP.0b013e3181a65210PMID 19546656.
  48. Volver arriba
     Burke KC, Meek WJ, Krych R, Nisbet R, Burke JD (February de 1995). «Medical services use by patients before and after detoxification from benzodiazepine dependence».Psychiatr Serv 46 (2): 157–60. PMID 7712252.
  49. Volver arriba
     Cohen SI (February de 1995). «Alcohol and benzodiazepines generate anxiety, panic and phobias» (PDF)J R Soc Med 88 (2): 73–7. PMC 1295099PMID 7769598.
  50. Volver arriba
     «What's wrong with prescribing hypnotics?»Drug Ther Bull 42 (12): 89–93. December de 2004. doi:10.1136/dtb.2004.421289PMID 15587763.
  51. Volver arriba
     Mathew VM; Dursun SM, Reveley MA (February de 2000). «Increased Aggressive, Violent, and Impulsive Behaviour in Patients During Chronic-Prolonged Benzodiazepine Use»Can J Psychiatry (BCNC) 45 (1): 89–90. PMID 10696503. Archivado desde el original el 29 de noviembre de 2015.
  52. Volver arriba
     Tien AY; Anthony JC (August de 1990). «Epidemiological analysis of alcohol and drug use as risk factors for psychotic experiences». J Nerv Ment Dis 178 (8): 473–80.doi:10.1097/00005053-199017880-00001PMID 2380692.
  53. Volver arriba
     Lydiard, Rb; Laraia, Mt; Ballenger, Jc; Howell, Ef (May de 1987). «Emergence of depressive symptoms in patients receiving alprazolam for panic disorder.». The American journal of psychiatry 144 (5): 664–5. ISSN 0002-953XPMID 3578580.
  54. Volver arriba
     Nathan RG; Robinson D, Cherek DR, Davison S, Sebastian S, Hack M (1 de enero de 1985). «Long-term benzodiazepine use and depression»Am J Psychiatry (American Journal of Psychiatry) 142 (1): 144–5. PMID 2857068.
  55. Volver arriba
     Kripke DF (21 de agosto de 2007). «Greater incidence of depression with hypnotic use than with placebo»BMC Psychiatry (pubmed) 7: 42. doi:10.1186/1471-244X-7-42.PMC 1994947PMID 17711589.
  56. Volver arriba
     Professor C Heather Ashton (1987). «Benzodiazepine Withdrawal: Outcome in 50 Patients»British Journal of Addiction 82: 655–671.
  57. Volver arriba
     Michelini S; Cassano GB, Frare F, Perugi G (July de 1996). «Long-term use of benzodiazepines: tolerance, dependence and clinical problems in anxiety and mood disorders». Pharmacopsychiatry 29 (4): 127–34. PMID 8858711.
  58. Volver arriba
     Ashton H (1991). «Protracted withdrawal syndromes from benzodiazepines»J Subst Abuse Treat (benzo.org.uk) 8 (1-2): 19–28. doi:10.1016/0740-5472(91)90023-4.PMID 1675688.
  59. Volver arriba
     Wakakura M, Tsubouchi T, Inouye J (March de 2004). «Etizolam and benzodiazepine induced blepharospasm» (PDF)J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 75 (3): 506–7.doi:10.1136/jnnp.2003.019869PMC 1738986PMID 14966178.
  60. Volver arriba
     Cookson JC (September de 1995). «Rebound exacerbation of anxiety during prolonged tranquilizer ingestion»J R Soc Med 88 (9): 544. PMC 1295346PMID 7562864.
  61. Volver arriba
     Lechin F; van der Dijs B, Vitelli-Flores G, Báez S, Lechin ME, Lechin AE, Orozco B, Rada I, León G, Jiménez V (February de 1994). «Peripheral blood immunological parameters in long-term benzodiazepine users». Clin Neuropharmacol 17 (1): 63–72.doi:10.1097/00002826-199402000-00007PMID 7908607.
  62. Volver arriba
     Luebke, RW.; Chen, DH.; Dietert, R.; Yang, Y.; King, M.; Luster, MI. «The comparative immunotoxicity of five selected compounds following developmental or adult exposure.». J Toxicol Environ Health B Crit Rev 9 (1): 1–26. doi:10.1080/15287390500194326.PMID 16393867.
  63. Volver arriba
     Neutel CI, Patten SB (November de 1997). «Risk of suicide attempts after benzodiazepine and/or antidepressant use»Ann Epidemiol 7 (8): 568–74.doi:10.1016/S1047-2797(97)00126-9PMID 9408553.
  64. Volver arriba
     Taiminen TJ (January de 1993). «Effect of psychopharmacotherapy on suicide risk in psychiatric inpatients». Acta Psychiatr Scand 87 (1): 45–7. doi:10.1111/j.1600-0447.1993.tb03328.xPMID 8093823.
  65. Volver arriba
  66. Volver arriba
     Allgulander C, Borg S, Vikander B (December de 1984). «A 4-6-year follow-up of 50 patients with primary dependence on sedative and hypnotic drugs». Am J Psychiatry 141(12): 1580–2. PMID 6507663.
  67. Volver arriba
     Wines JD, Saitz R, Horton NJ, Lloyd-Travaglini C, Samet JH (December de 2004).«Suicidal behavior, drug use and depressive symptoms after detoxification: a 2-year prospective study»Drug Alcohol Depend. 76 Suppl: S21–9.doi:10.1016/j.drugalcdep.2004.08.004PMID 15555813.
  68. Volver arriba
     Allgulander C, Ljungberg L, Fisher LD (May de 1987). «Long-term prognosis in addiction on sedative and hypnotic drugs analyzed with the Cox regression model». Acta Psychiatr Scand 75 (5): 521–31. doi:10.1111/j.1600-0447.1987.tb02828.xPMID 3604738.
  69. Volver arriba
     Daniel F. Kripke. «Mortality Associated with Prescription Hypnotics». USA: National Center for Biotechnology Information.
  70. Volver arriba
     Kripke, Daniel F (2008). «Evidence That New Hypnotics Cause Cancer» (PDF).Department of Psychiatry, UCSD (University of California). «the likelihood of cancer causation is sufficiently strong now that physicians and patients should be warned that hypnotics possibly place patients at higher risk for cancer.»
  71. Volver arriba
  72. Volver arriba
     Halapy E, Kreiger N, Cotterchio M, Sloan M (August de 2006). «Benzodiazepines and risk for breast cancer»Ann Epidemiol 16 (8): 632–6. doi:10.1016/j.annepidem.2005.11.004.PMID 16406246.
  73. Volver arriba
     Harlow BL; Cramer DW (March de 1995). «Self-reported use of antidepressants or benzodiazepine tranquilizers and risk of epithelial ovarian cancer: evidence from two combined case-control studies (Massachusetts, United States)». Cancer Causes Control 6(2): 130–4. doi:10.1007/BF00052773PMID 7749052.
  74. Volver arriba
     Dublin S, Rossing MA, Heckbert SR, Goff BA, Weiss NS (February de 2002). «Risk of epithelial ovarian cancer in relation to use of antidepressants, benzodiazepines, and other centrally acting medications»Cancer Causes Control 13 (1): 35–45.doi:10.1023/A:1013969611593PMID 11899116.
  75. Volver arriba
     Schmauss C; Krieg JC (November de 1987). «Enlargement of cerebrospinal fluid spaces in long-term benzodiazepine abusers». Psychol Med 17 (4): 869–73.doi:10.1017/S0033291700000660PMID 2893406.
  76. Volver arriba
     Borg S; Bergman H, Engelbrektson K, Vikander B. (1989). «Dependence on sedative-hypnotics: neuropsychological impairment, field dependence and clinical course in a 5-year follow-up study». British journal of addiction. 84 (5): 547–53. doi:10.1111/j.1360-0443.1989.tb00612.xPMID 2743035.
  77. Volver arriba
     Borg S; Bergman H, Holm L. (1 de febrero de 1980). «Neuropsychological impairment and exclusive abuse of sedatives or hypnotics»The American journal of psychiatry. 137(2): 215–7. PMID 7352578.
  78. Volver arriba
     Kitabayashi Y, Ueda H, Narumoto J, et al. (2001). «Chronic high-dose nitrazepam dependence 123I-IMP SPECT and EEG studies». Addict Biol 6 (3): 257–261.doi:10.1080/13556210120056507PMID 11900604.
  79. Volver arriba
     van Hiele LJ (January de 1981). «[Can lorazepam be distinguished from other short-acting benzodiazepines in regard to brain damage and withdrawal symptoms?]». Ned Tijdschr Geneeskd (en dutch; Flemish) 125 (4): 156. PMID 6111030.
  80. Volver arriba
     Moodley, P; Golombok, S; Shine, P; Lader, M (Aug de 1993). «Computed axial brain tomograms in long-term benzodiazepine users.». Psychiatry research 48 (2): 135–44.doi:10.1016/0165-1781(93)90037-HPMID 8105500.
  81. Volver arriba
     Lennane, Kj (May de 1986). «Treatment of benzodiazepine dependence.»The Medical journal of Australia 144 (11): 594–7. ISSN 0025-729XPMID 2872582.
  82. Volver arriba
     Lader, Mh; Ron, M; Petursson, H (Feb de 1984). «Computed axial brain tomography in long-term benzodiazepine users.». Psychological medicine 14 (1): 203–6.doi:10.1017/S0033291700003214ISSN 0033-2917PMID 6143338.
  83. Volver arriba
     Schmauss, C; Krieg, Jc (Nov de 1987). «Enlargement of cerebrospinal fluid spaces in long-term benzodiazepine abusers.». Psychological medicine 17 (4): 869–73.doi:10.1017/S0033291700000660ISSN 0033-2917PMID 2893406.
  84. Volver arriba
     Perera, Km; Powell, T; Jenner, Fa (Aug de 1987). «Computerized axial tomographic studies following long-term use of benzodiazepines.». Psychological medicine 17 (3): 775–7. doi:10.1017/S0033291700026003ISSN 0033-2917PMID 2888147.
  85. Volver arriba
     Busto, Ue; Bremner, Ke; Knight, K; Terbrugge, K; Sellers, Em (Feb de 2000). «Long-term benzodiazepine therapy does not result in brain abnormalities.». Journal of clinical psychopharmacology 20 (1): 2–6. doi:10.1097/00004714-200002000-00002PMID 10653201.
  86. Volver arriba
     Professor Heather Ashton. «CURRICULUM VITAE». UK. Consultado el 28 de diciembre de 2008.
  87. Volver arriba
     Professor C Heather Ashton (29 de agosto de 2002). «NO EVIDENCE THAT BENZODIAZEPINES ARE "LOCKED UP" IN TISSUES FOR YEARS». benzo.org.uk. Consultado el 10 de diciembre de 2008.
  88. Volver arriba
     Professor C Heather Ashton. «Long-Term Effects of Benzodiazepine Usage: Research Proposals, 1995-96». University of Newcastle - School of Neurosciences: benzo.org.uk. Consultado el 10 de diciembre de 2008.
  89. Volver arriba
     Mazaira S (2005). «[Effects of psychiatric drugs on the fetus and newborn children. Consequences of the treatment of psychiatric disorders during pregnancy and lactation]».Vertex (en spanish; Castilian) 16 (59): 35–42. PMID 15785787.
  90. Volver arriba
     McGrath C, Buist A, Norman TR (February de 1999). «Treatment of anxiety during pregnancy: effects of psychotropic drug treatment on the developing fetus». Drug Saf 20(2): 171–86. PMID 10082073.
  91. Volver arriba
     Wikner BN, Stiller CO, Bergman U, Asker C, Källén B (November de 2007). «Use of benzodiazepines and benzodiazepine receptor agonists during pregnancy: neonatal outcome and congenital malformations». Pharmacoepidemiol Drug Saf 16 (11): 1203–10.doi:10.1002/pds.1457PMID 17894421.
  92. Volver arriba
     L, Laegreid; Hagberg G, Lundberg A (April de 1992). «Neurodevelopment in late infancy after prenatal exposure to benzodiazepines—a prospective study». Neuropediatrics 23 (2): 60–7. doi:10.1055/s-2008-1071314PMID 1351263.
  93. Volver arriba
     L, Laegreid (1990). «Clinical observations in children after prenatal benzodiazepine exposure». Dev Pharmacol Ther 15 (3–4): 186–8. PMID 1983095.
  94. Volver arriba
     Karkos, J (December de 1991). «The neurotoxicity of benzodiazepines». Fortschritte der Neurologie-Psychiatrie 59 (12): 498–520. doi:10.1055/s-2007-1000726PMID 1685467.
  95. Volver arriba
     Ikonomidou C, Bittigau P, Koch C et al. (August de 2001). «Neurotransmitters and apoptosis in the developing brain»Biochem. Pharmacol. 62 (4): 401–5. doi:10.1016/S0006-2952(01)00696-7PMID 11448448.
  96. Volver arriba
     Gressens P, Mesples B, Sahir N, Marret S, Sola A (April de 2001). «Environmental factors and disturbances of brain development»Semin Neonatol 6 (2): 185–94.doi:10.1053/siny.2001.0048PMID 11483023.
  97. Volver arriba
     Farber NB, Olney JW (December de 2003). «Drugs of abuse that cause developing neurons to commit suicide»Brain Res. Dev. Brain Res. 147 (1–2): 37–45.doi:10.1016/j.devbrainres.2003.09.009PMID 14741749.
  98. Volver arriba
     Karkos J (December de 1991). «[The neurotoxicity of benzodiazepines]». Fortschr Neurol Psychiatr (en german) 59 (12): 498–520. doi:10.1055/s-2007-1000726PMID 1685467.
  99. Volver arriba
     Kellogg CK (1985). «Drugs and chemicals that act on the central nervous system: interpretation of experimental evidence». Prog. Clin. Biol. Res. 163C: 147–53.PMID 3887421.
  100. Volver arriba
     Austin MP, Mitchell PB (October de 1998). «Psychotropic medications in pregnant women: treatment dilemmas»Med. J. Aust. 169 (8): 428–31. PMID 9830392. Archivado desde el original el 29 de noviembre de 2015.
  101. Volver arriba
     McElhatton PR (1994). «The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation». Reprod. Toxicol. 8 (6): 461–75. doi:10.1016/0890-6238(94)90029-9.PMID 7881198.
  102. Volver arriba
     Dolovich LR, Addis A, Vaillancourt JM, Power JD, Koren G, Einarson TR (September de 1998). «Benzodiazepine use in pregnancy and major malformations or oral cleft: meta-analysis of cohort and case-control studies»BMJ 317 (7162): 839–43. PMC 31092.PMID 9748174.
  103.  
    Saltar a:
    a b Professor Lader; Professor Morgan, Professor Shepherd, Dr Paul Williams, Dr Skegg, Professor Parish, Dr Peter Tyrer, Dr Inman, Dr John Marks (Ex-Roche), Peter Harris (Roche), Tom Hurry (Wyeth) (30th of October 1980 - 3rd of April 1981). Benzodiazepine Dependence Medical Research Council headquarters, Closed until 2014 - Opened 2005(PDF). England: The National Archives. Error en la cita: Etiqueta <ref> no válida; el nombre "bdmrch2005" está definido varias veces con contenidos diferentes
  104. Volver arriba
     DrugScope; Gemma Reay, Dr Brian Iddon MP (2007 - 2008). «All-Party Parliamentary Drugs Misuse Group - An Inquiry into Physical Dependence and Addiction to Prescription and Over-the-Counter Medication» (PDF). UK: DrugScope.org.uk. Archivado desde el original el 29 de noviembre de 2015. Consultado el 21 de enero de 2009.
  105. Volver arriba
     Dawn Primarolo; David Mellor (18 de julio de 1989). «Benzodiazepines». United Kingdom: Hansard, UK Parliament.
  106. Volver arriba
     Audrey Wise; Alan Milburn (6 de mayo de 1998). «Benzodiazepines». United Kingdom: Handsard, UK Parliament.
  107. Volver arriba
     Yvette Cooper; Phil Woolas (11 de noviembre de 1999). «Benzodiazepine». United Kingdom: Handsard, UK Parliament.
  108. Volver arriba
     Michael Behan; Jim Dobbin (20 de julio de 2009). «ALL-PARTY PARLIAMENTARY GROUP ON INVOLUNTARY TRANQUILLISER ADDICTION, SUBMISSION TO EQUALITIES AND HUMAN RIGHTS COMMISSION» (PDF). AddictionToday.org. «The discrimination is large scale, long-standing and deliberate. Government Departments are aware that they are discriminating but reject the available solutions. The discrimination has disastrous effects on the lives of those affected.»
  109. Volver arriba
  110. Volver arriba
     Nina Lakhani (7 de noviembre de 2010). «Drugs linked to brain damage 30 years ago». United Kingdom: The Independent on Sunday.
  111. Volver arriba
     Peart R (1 de junio de 1999). «Memorandum by Dr Reg Peart»Minutes of Evidence. Select Committee on Health, House of Commons, UK Parliament. Consultado el 27 de mayo de 2009.

Enlaces externos