Terapia antidepresiva

A través de la historia, el hombre ha buscado con entusiasmo y afán substancias que anularan, o al menos, aliviaran la vivencia de la tristeza. La tristeza "normal" es parte reconocible y hasta frecuente de nuestra vida cotidiana. La tristeza "patológica" es, la más de las veces, una manifestación cardinal de la depresión clínica. Aunque en los años 30 de nuestro siglo las anfetaminas fueron sometidas sin éxito a experimentación médica como antidepresivos (AD), sólo la explosión de la "era de los descubrimientos" de la psicofarmacología en la década de los 50 permitió la irrupción de dos grupos de substancias revolucionarias verdaderamente antidepresivas: los heterocíclicos y los IMAOs (16). Así es como se describieron primeramente las propiedades antidepresivas de la Imipramina. Esta droga pertenece a un grupo de compuestos que más tarde fueron llamados AD tricíclicos (ATCs), donde quedan incluídas drogas como la Amitriptilina y la Clomipramina. Al poco tiempo los IMAOs fueron desarrollados, incluyendo en este grupo a la Fenelzina y a la Pargilina. Ambas clases de compuestos son efectivos en el tratamiento de la depresión, pero poseen considerables ventajas debido a su perfil de efectos adversos: los ATCs poseen una alta incidencia de efectos anticolinérgicos y cardiotoxicidad, muy importantes en caso de sobredosis (intento de suicidio). Por su parte, los IMAOs pueden causar crisis hipertensivas graves cuando se combinan con drogas simpaticomiméticas o con alimentos ricos en tiramina. Estos problemas condujeron a la investigación de nuevos antidepresivos que fueran mejor tolerados y menos tóxicos. En las décadas siguientes se desarrollaron los inhibidores de la recapturación de la noradrenalina (NARIs), los inhibidores selectivos de la recapturación de serotonina (SSRIs) y los inhibidores selectivos y reversibles de la MAO-A (RIMAs)n (12). Posteriormente vinieron el desarrollo de la Mirtazapina y la Venlafaxina, drogas que analizaremos en esta revisión. La Tabla Nº 1 resume el desarrollo de los AD en los últimos cuarenta años, en relación a su modo de acción (12). TABLA Nº1 DESARROLLO DEL MODO DE ACCION DE LOS ANTIDEPRESIVOS, EN LOS ÚLTIMOS CUARENTA AÑOS AÑOS PRINCIPIOS Y EJEMPLOS 1957 - 1979 TCAs: Imipramina, Clomipramina, Amitriptilina. 1960 - 1965 MAOIs: Fenelzina, Pargilina, Tranilcipromina. 1970 - 1980 TCAs de nueva generación: Iofepramina. 1970 - 1980 NARIs: Maprotilina, Levoprotilina. 1970 - 1980 AD atípicos: Mianserina, Trazodona. 1980 - 1990 SSRIs: Fluoxetina, Fluvoxamina, Sertralina, Paroxetina, Citalopram. 1980 - 1995 RIMAs: Moclobemida, Brofaromina, Cimoxatona. 1975 - 2000 NASSAs: Mirtazapina. 1985 - 2000 SNRIs: Venlafaxina. Venlafaxina. 1.- Introducción. Esta droga fue sintetizada en 1981 y aprobada para su uso clínico en Estados Unidos por la F.D.A. en el año 1994. Es una droga antidepresiva efectiva y tiene una fórmula química distinta a la de otros AD, la que corresponde a un compuesto bicíclico de la familia de las feniletilaminas y posee además un mecanismo de acción diferente, que incluye posiblemente un inicio en el efecto antidepresivo más precoz que otras drogas y una demostrada eficacia en el tratamiento de pacientes seriamente deprimidos (10, 14, 17).   2.- Farmacocinética. La venlafaxina es bien absorvida desde el tracto gastrointestinal, con una vida media de 5 hrs. Al igual que con otros AD, no existe una relación entre el perfil farmacocinético y las acciones farmacodinámicas de la droga (10). La venlafaxina debe ser administrada 2 a 3 veces al día. Es metabolizada en el hígado y excretada por el riñón. Se une a proteínas plasmáticas en un 27%. Aunque es metabolizada por el citocromo P450 (isoenzima II D6), los datos disponibles indican que las interacciones con otras drogas metabolizadas por esta misma vía son menores que las que se ven con otros AD (fluoxetina, paroxetina) (8, 10). El metabolito primario es la O-desmetil-venlafaxina (ODV), que tiene una actividad farmacodinámica similar al compuesto original y una vida media de 11 hrs. aprox. (13). La administración conjunta con alimentos no tiene efectos en su absorción y biodisponiblidad.   3.- Farmacodinamia. La venlafaxina es un inhibidor no selectivo de la recaptación de tres aminas endógenas: serotonina, noradrenalina y dopamina. Estudios preclínicos de la venlafaxina y su metabolito ODV han demostrado que es más potente en la inhibición de los dos primeros, y en menor grado de la dopamina (10, 17). No es activa sobre receptores muscarínicos, histaminérgicos ni adrenérgicos; tampoco inhibe la MAO (1, 9, 10).   4.- Uso Clínico. Los datos disponibles apoyan el uso de la droga en el episodio depresivo mayor. Un número de estudios bien controlados, con suficiente número de pacientes, ha demostrado su eficacia. Un estudio es de especial interés, ya que demostró que la venlafaxina es efectiva en el tratamiento de la depresión severa, melancólica, en pacientes hospitalizados, con efectos beneficiosos a partir de la primera semana de tratamiento (10), en comparación con un grupo control con placebo. Aún así, estos estudios deben ser reproducidos.   5.- Reacciones adversas. La venlaflaxina es habitualmente bien tolerada. Los efectos secundarios que se ven más a menudo en ensayos frentea placebo se muestran en la Tabla Nº 2 TABLA Nº2 EFECTOS SECUNDARIOS VENLAFAXINA/PLACEBO EFECTOS VENLAFAXINA (%) PLACEBO (%) Náuseas 37 11 Somnolencia 23 9 Boca Seca 22 11 Mareos 19 7 Constipación 15 7 Inquietud 13 6 Astenia 12 6 Sudoración 12 3 Anorexia 11 2 Visión Borrosa 6 2 Alt. Eyaculatorias 12 <1 Impotencia 6 <1 Las náuseas, somnolencia e insomnio fueron los efectos adversos más comúnmente asociados con el abandono del tratamiento (10). El efecto adverso al que debe prestarse más atención es a un aumento en la presión sanguínea, particularmente en pacientes tratados con dosis superiores a 300 mg/d. Sin embargo, en la práctica no se producen cambios significativos con dosis inferiores a 225 mg/d. En estudios clínicos se ha observado un aumento de 1,2 mm Hg de promedio en la presión diastólica en pacientes que estaban recibiendo venlafaxina, frente a un aumento de 1,3 mm Hg en pacientes que recibieron imipramina. Con 75 mg/d de venlafaxina no se registraron presiones arteriales superiores a 140/90; en cambio, con 225 mg/d se producen cifras superiores en un 1% de los pacientes. Con 375 mg/d este efecto ocurren en un 3% del número total de pacientes (8, 10). No existen datos disponibles en relación al uso de venlafaxina durante el embarazo y la lactancia.   6.- Interacciones farmacológicas. Aunque la venlafaxina es un inhibidor débil del citocromo P450 (isoenzima II D6), es recomendable su uso con precaución en caso de administración conjunta con otras drogas metabolizadas por esta misma vía (p. ej. cimetidina), en pacientes ancianos y/o con daño hepático. Los estudios no han mostrado evidencias de interacción con diazepam, litio ni alcohol (10). No debe ser usada en combinación con IMAOs, por la posibilidad de aparición de crisis hipertensivas o síndrome serotoninérgico (17).   7.- Dosificación. La venlafaxina no está disponible aún en Chile. En otros países se presenta en tabletas de 25, 37.5, 50, 75 y 100 mg. La dosis habitual de inicio en pacientes ambulatorios es de 75 mg/d en dos o tres tomas. En estos pacientes la dosis se puede aumentar hasta 150 mg/d y disminuirse después de 2 ó 3 semanas. Aunque la mayoría de los pacientes responden bien con dosis de 75 mg/d, existen estudios que han demostrado que la respuesta es mayor con dosis más elevadas. Si esto fuera necesario, se indica un incremento de 75 mg cada cuatro días. Dosis superiores a 300 mg/d deben repartirse en tres tomas. La dosis máxima recomendada es de 375 mg/d. La dosis de venlafaxina debe reducirse a la mitad en pacientes con alteración significativa de la función renal (FG<30 ml/min), pudiendo ser administrada en una sola toma diaria (10).   MIRTAZAPINA 1.- Introducción. La mirtazapina es un nuevo AD., miembro de una serie de compuestos químicos conocidos como piperazinoazepinas, no relacionado con ninguno de los fármacos psicotrópicos conocidos. Su estructura carece de la cadena lateral básica que se considera responsable de la actividad anticolinérgica de los ATCs. Se trata de un AD noradrenérgico y serotoninérgico específico (NaSSA, Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant), que actúa en el sistema serotoninérgico produciendo un aumento de la neurotransmisión a través de estimular los receptores 5-HT1, que son los relacionados con el efecto AD y por otro lado bloqueando los receptores 5-HT2 y 5-HT3 asociados a la ansiedad, disfunción sexual y náuseas (6). En la Tabla Nº 3 se compara el efecto de diferentes AD en ambos sistemas. TABLA Nº3 EFECTOS DE LOS AD EN LOS SISTEMAS DE NEUROTRANSMISION NORADRENERGICA, SEROTONINERGICA Y EN LOS RECEPTORES 5-HT (11) Sistema Neurotransmisor Receptor Noradrenalina Serotonina 5-HT1 5-HT2 5-HT3 ATCs + + + + VENLAFAXINA + + + + MIANSERINA + 0 - - SSRIs 0 + + + NEFAZODONA 0 + - + MIRTAZAPINA + + - - + = estimulación  0 = sin efecto - = bloqueo 2.- Farmacocinética. Se absorve rápida y totalmente luego de su administración por V.O. La biodisponibilidad absoluta es de aprox. 50%. Al ser ingerida concomitantemente con alimentos grasos se observa una escasa interacción (5). Posee una farmacocinética lineal en el rango de dosis entre 15-80 mg. (18). La vida media es de aprox. 20-40 hrs., lo que justifica una pauta de dosificación única diaria, alcanzando niveles plasmáticos estables luego de 3 - 5 días. Se une en un 85% a proteínas plasmáticas en forma reversible e inespecífica (5). Se metaboliza prácticamente en su totalidad en el hígado, usando como vías principales la desmetilación y la oxidación, seguidas de la conjugación. Posee un metabolito farmacológicamente activo, la desmetil-mirtazapina cuya actividad es 10 veces menor que el compuesto original. Tanto la mirtazapina como sus metabolitos se eliminan por la orina y las heces a los pocos días de su administración V.O. Aprox. el 100% de la dosis se excreta dentro de los 4 primeros días, un 85% por vía renal y un 15% por vía fecal. Hasta un 4% de la droga se excreta por la orina como compuesto original (5). Tanto la insuficiencia hepática como renal producen aumentos significativos en los niveles plasmáticos de la droga, por lo que su uso en estos casos debe evitarse, requiriéndose estricta monitorización de ellos en caso de ser necesario su utilización (5). En la Tabla Nº 4 se resumen las características farmacocinéticas de la droga. TABLA Nº 4 PARAMETROS FARMACOCINETICOS DE LA MIRTAZAPINA Tmax (Horas 2 Farmacocinética Lineal Entre 15 y 80 mg Biodisponibilidad 50% Unión a proteínas plasmáticas 85% Biotransformación Desmetilación y Oxidación T1/2 (Horas) 20 - 40 3.- Farmacodinamia. Está determinada por dos mecanismos:   Aumento de neurotransmisión noradrenérgica mediante el bloqueo de los autorreceptores 2, que son estimulados normalmente por la noradrenalina del espacio intersináptico, regulando así su liberación. Al estar bloqueado se produce un aumento de la noradrenalina (7) Aumento de la neurotransmisión serotoninérgica. Dos mecanismos son los implicados en este efecto: Vía adrenoreceptores 1: el sistema noradrenérgico controla las vías serotoninérgicas a través de los adrenorreceptores 1 ubicados en el cuerpo neuronal de las neuronas 5-HT. La estimulación de estos receptores por la noradrenalina conduce a un aumento de la actividad de las neuronas 5-HT. Como se describió previamente, la mirtazapina aumenta la noradrenalina en el espacio sináptico al bloquer los autorreceptores 2 lo que conlleva un aumento de la neurotransmisión serotoninérgica. (7). Vía heterorreceptores 2: La mirtazapina bloquea los heterorreceptores 2 a nivel de las terminaciones nerviosas serotoninérgicas, lo que impide el efecto inhibitorio de la noradrenalina sobre estos receptores, aumentando así la liberación de serotonina. (7) Ahora bien, la serotonina liberada al espacio sináptico estimula específicamente los receptores 5-HT1 postsinápticos, a los cuales se les atribuye el efecto AD y ansiolítico. Por otro lado la mirtazapina bloquea los receptores 5-HT2, lo que previene los efectos adversos tales como insomnio, ansiedad/agitación y disfunción sexual, y también los receptores 5-HT3 asociadas a las náuseas (15). La mirtazapina tiene baja afinidad por los receptores adrenérgicos 1 , colinérgicos y dopaminérgicos por lo que existe una baja incidencia de efectos adversos mediados por éstos (hipotensión ortostática, taquicardia, sequedad de boca, etc.) Sí se ha demostrado una elevada afinidad por receptores histaminérgicos lo que explica su efecto sedante (6,7). La figura Nº 1 muestra un resumen de la farmacodinamia de la mirtazapina.   4. Uso Clínico La eficacia de la mirtazapina se ha demostrado en el rango de las depresiones moderadas a severas, así como en subgrupos de paciente depresivos donde priman la ansiedad/agitación, inhibición y en pacientes ancianos. También su eficacia ha sido demostrada a través de ensayos comparativos a doble ciego y randomizados, con diversos AD entre los cuales destacan la clomipramina, trazodona, doxepina y amitriptilina, concluyéndose un inicio más temprano de la respuesta AD (primera semana de tratamiento) con menos efectos secundarios (2).   5.- Reacciones Adversas. En general es bien tolerada. La dosis en pacientes mayores de 65 años no requiere modificación salvo alteración hepática o renal. No se dispone de datos suficientes para indicar su usodurante el embarazo y la lactancia. En raras ocasiones se ha visto depresión de la médula ósea, la que se presenta como granulocitopenia o agranulocitosis y aparece habitualmente luego de 4 a 6 semanas de tratamiento siendo en general reversible al suspender la medicación. Debe prestarse atención a síntomas tales como fiebre, dolor de garganta, estomatitis u otros signos de infección; en este caso el tratamiento debe ser suspendido en forma inmediata solicitándose control hematológico. Los estudios han demostrado un escaso potencial para provocar convulsiones pero es razonable administrarla con precaución en pacientes con epilepsia. Las reacciones adversas que se presentaron cuando la droga se comparó con placebo se muestran en la Tabla Nº 5. TABLA Nº 5 PORCENTAJE DE PACIENTE CON REACCIONES ADVERSAS EN COMPARACION CON PLACEBO MIRTAZAPINA (n = 359) PLACEBO (n = 328) % de pacientes % de pacientes Reacciones adveras con una incidencia stadísticamente significativa en alguno de los grupos de tratamiento: Cefalea 5 10# Disminución de peso 2 6# Sequedad de boca 25* 16 Somnolencia 23* 14 Sedación excesiva 19* 5 Aumento del apetito 11* 2 Aumento de peso 10* 1 Otras reacciones adversas con una incidencia mayor al 5% en algunos de los grupos de tratamiento: Náuseas 3 6 Disminución de la líbido (varones) 4 7 Insomnio 10 7 Agitación 9 7 Inquietud 5 7 Vértigo 6 4 Disminución del apetito 3 12 Constipación 13 12 Incidencia de disfunción sexual: Disminución de la erección 0 0 Impotencia 0 1 Disminución/aumento de la líbido (mujeres) 4/0 4/0 Disminución/aumento de la líbido (varones) 4/0 7/0 * p < 0.05, vs placebo # p< 0.05, vs mirtazapina 6.- Interacciones Farmacológicas. El potencial de interacciones farmacológicas de la mirtazapina es bajo. Se ha observado empeoramiento del rendimiento psicomotor al asociarla a OH y BZD. Los estudios demuestran que la droga no actúa como inhibidor del citocromo P450, por lo que no son esperables interacciones con fármacos que se metabolizan por esta vía (5). No debe ser administrada concomitantemente con IMAOS o en las dos semanas siguientes después del uso de estos fármacos.   7.- Dosificación. La mirtazapina está disponible en Chile en compromidos de 30 mg., que deben ser administrados por V.O. en una sola dosis nocturna. La dosis efectiva diaria se sitúa entre los 15 a 45 mg/d. La pauta de dosificación recomendada es iniciar el tratamiento con 15 mg/d durante 4 días, siguiendo con 30 mg. durante 10 días. En los pacientes que muestran una respuesta terapéutica satisfactoria el tratamiento puede continuarse sin variaciones, mientras que en aquellos en los que luego de 14 días de tratamiento la mejoría es insuficiente, puede aumentarse la dosis a 45 mg/d. Al igual que con todos los AD, el tratamiento debe continuarse por 6 meses luego de obtener la remisión completa del cuadro clínico. Como se ha mencionado, ambos compuestos descritos tienen ciertas ventajas en comparación con los ATCs, especialmente el perfil menor de efectos adversos y la reducida toxicidad. Por otro lado, dos problemas aún no están suficientemente resueltos en relación al tratamiento de pacientes depresivos con los nuevos AD. En primer lugar no se ha logrado superar la eficacia de los ATCs y en segundo lugar el inicio de acción antidepresiva más precoz con los nuevos AD que ha sido demostrada a través de los estudios, requiere se reproducida con nuevos ensayos clínicos. También la necesidad de agentes efectivos para el tratamiento de la depresión resistente no está suficientemente resuelta. Ambas drogas analizadas en esta revisión han mostrado efectos promisorios. probablemente ciertos subgrupos de pacientes responden mejor a estos compuestos ya que éstos poseen un espectro de acción más amplio sobre la neurotransmisión cerebral en comparación por ejemplo con los SSRIs. A pesar de no estar demostrada una mayor eficacia sus ventajas son evidentes dado el perfil de efectos adversos. Sin embargo ciertos problemas aún persisten, como las naúseas, somnolencia y boca seca con la venlafaxina; mareos, aumento del apetito, del peso y boca seca con la mirtazapina. Nuevos mecanismos farmacológicos deben ser investigados con el fin de aumentar la eficacia y aminorar los efectos adversos de todos los AD que existen en la actualidad. En este sentido, algunas consideraciones pueden ser dadas a la modulación realizada por los neuropéptidos. Estas moléculas juegan un rol clave en la regulación del SNC y aunque no se han identificado neuropéptidos específicos con propiedades antidepresivas, hay evidencias preliminares que sugieren que su existencia es probable. Un nuevo punto de acción de futuros AD puede ser la influencia directa sobre el sistema de segundos mensajeros, como son el CAMP (cyclic adenosine monophosphate) y el sistema fosfatidil-inositol. El primer paso en esta dirección fue el desarrollo del Rolipram el cual se suprimió hace algunos año. Una aproximación muy diferente en relación al desarrollo de nuevos AD, la cual puede cumplir con la cualidad de crear un "AD ideal" es la S-adenosil-metionina (SAME: ademetionina), una sustancia natural producida en mamíferos a partir de la L-metionina y la adesina trifosfato. En una reciente publicación (3) se observó una clara superioridad de esta molécula en cuanto a eficacia e inicio de acción más precoz que los AD actuales. Prácticamente no se observaron efectos adversos. SAME aumenta la conversión de fosfatidil-etanolanina a fosfatidil-colina, lo que produce un aumento en la permeabilidad de las membranas celulares facilitando la neurotransmisión por un aumento en la densidad de receptores disponibles o aumentando la eficacia de la unión receptor - efector (4). Luego de obtener mayor claridad en relación a su mecanismo de acción podrán desarrollarse nuevas drogas antidepresivas a partir de este compuesto, con la esperanza de beneficiar a los pacientes afectados con estados depresivos.   REFERENCIAS Bolden-Watson C., Richelson E. Blockade by newly-developed antidepressants of biogenic amine uptake into rat brain synaptosomes. Life Sci 52: 1023-9, 1993. Bremmer JD. A double-blind comparison of org 3770, amitriptyline and placebo in major depression. J Clin Psychiatry 56: 519-526, 1995. Bressa GM. S-adenosyl-L-methionine (SAME) as antidepressant: a meta-analysis of clinical studies. Acta neurol Scand. 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