El factor de von Willebrand ( VWF ) es un sangre glicoproteína implicada en la hemostasis . Es deficiente y / o defectuoso en la enfermedad de von Willebrand y está involucrado en muchas otras enfermedades, incluida la púrpura trombocitopénica trombótica , el síndrome de Heyde y posiblemente el síndrome urémico hemolítico . [5]Se presume que el aumento de los niveles plasmáticos en muchas enfermedades cardiovasculares, neoplásicas y del tejido conjuntivo se debe a cambios adversos en el endotelio y puede predecir un mayor riesgo de trombosis . [6]
Bioquimica
Sintesis
El FvW es una glicoproteína multimérica grande presente en el plasma sanguíneo y producida constitutivamente como FvW ultragrande en el endotelio (en los cuerpos de Weibel-Palade ), megacariocitos (gránulos α de plaquetas ) y tejido conectivo subendotelial . [5]
Estructura
El monómero básico de VWF es una proteína de 2050 aminoácidos . Cada monómero contiene varios dominios específicos con una función específica; los elementos a destacar son: [5]
- el dominio D '/ D3, que se une al factor VIII ( dominio tipo D del factor de von Willebrand ). [7]
- el dominio A1, que se une a:
- el dominio A2, que debe desplegarse parcialmente para exponer el sitio de escisión enterrado para la proteasa ADAMTS13 específica que inactiva el VWF al producir multímeros mucho más pequeños. El despliegue parcial se ve afectado por el flujo de cizallamiento en la sangre, por la unión de calcio y por el bulto de un "disulfuro vecinal" adyacente a la secuencia en el extremo C-terminal del dominio A2. [8] [9]
- el dominio A3, que se une al colágeno ( dominio tipo A del factor de von Willebrand )
- el dominio C4, en el que el motivo RGD se une a la integrina plaquetaria α IIb β 3 cuando se activa ( dominio de tipo C del factor de von Willebrand )
- los otros dominios C, que pueden interactuar en los dímeros ER: la proteína más grande muestra seis perlas de dominios (tipo C y C) bajo crio-EM . [7]
- el dominio " nudo de cistina " (en el extremo C-terminal de la proteína), que el FvW comparte con el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento transformante -β (TGFβ) y la gonadotropina coriónica humana β (βHCG, del embarazo prueba de fama). ( dominio de tipo C del factor von Willebrand )
Posteriormente, los monómeros se N-glicosilan , se ordenan en dímeros en el retículo endoplásmico y en multímeros en el aparato de Golgi por reticulación de residuos de cisteína mediante enlaces disulfuro . Con respecto a la glicosilación, VWF es una de las pocas proteínas que transportan antígenos del sistema de grupos sanguíneos ABO . [5] Los FvW que salen del Golgi se empaquetan en orgánulos de almacenamiento, cuerpos de Weibel-Palade (WPB) en las células endoteliales y gránulos α en las plaquetas. [10]
Los multímeros de VWF pueden ser extremadamente grandes,> 20 000 kDa y constan de más de 80 subunidades de 250 kDa cada una. Solo los multímeros grandes son funcionales. También se secretan algunos productos de escisión que resultan de la producción de VWF, pero probablemente no tengan ninguna función. [5]
Funcion
La función principal del factor Von Willebrand es unirse a otras proteínas, en particular al factor VIII , y es importante en la adhesión de las plaquetas a los sitios de las heridas. [5] No es una enzima y, por tanto, no tiene actividad catalítica.
El VWF se une a varias células y moléculas. Los más importantes son: [5]
- El factor VIII se une al VWF mientras está inactivo en circulación; el factor VIII se degrada rápidamente cuando no está unido al VWF. El factor VIII se libera del VWF por la acción de la trombina . En ausencia de VWF, el factor VIII tiene una vida media de 1-2 horas; cuando es transportado por VWF intacto, el factor VIII tiene una vida media de 8-12 horas.
- El VWF se une al colágeno, por ejemplo, cuando el colágeno se expone debajo de las células endoteliales debido al daño que se produce en el vaso sanguíneo. El endotelio también libera VWF, que forma enlaces adicionales entre la glicoproteína Ib / IX / V de las plaquetas y las fibrillas de colágeno.
- VWF se une a gpIb plaquetario cuando forma un complejo con gpIX y gpV ; esta unión se produce en todas las circunstancias, pero es más eficaz en condiciones de alta tensión de cizallamiento (es decir, flujo sanguíneo rápido en vasos sanguíneos estrechos, ver más abajo).
- El VWF se une a otros receptores plaquetarios cuando son activados, por ejemplo, por trombina (es decir, cuando se ha estimulado la coagulación).
El VWF juega un papel importante en la coagulación sanguínea. Por lo tanto, la deficiencia o disfunción del FvW (enfermedad de von Willebrand) conduce a una tendencia al sangrado, que es más evidente en tejidos que tienen un alto cizallamiento del flujo sanguíneo en vasos estrechos. Según los estudios, parece que el VWF se desenrolla en estas circunstancias, desacelerando el paso de las plaquetas. [5] Investigaciones recientes también sugieren que el factor von Willebrand está involucrado en la formación de los vasos sanguíneos , lo que explicaría por qué algunas personas con enfermedad de von Willebrand desarrollan malformaciones vasculares (predominantemente en el tracto digestivo ) que pueden sangrar en exceso . [11]
Catabolismo
La descomposición biológica ( catabolismo ) de VWF está mediada en gran parte por la enzima ADAMTS13 (acrónimo de " un d isintegrin-como un nd m etalloprotease con t hrombo s pondin tipo 1 no motif. 13 "). Es una metaloproteinasa que escinde el VWF entre la tirosina en la posición 842 y la metionina en la posición 843 (o 1605-1606 del gen) en el dominio A2. Esto descompone los multímeros en unidades más pequeñas, que son degradadas por otras peptidasas . [12]
La vida media del vWF en el plasma humano es de alrededor de 16 horas; La variación de la glicosilación en moléculas de vWF de diferentes individuos da como resultado un intervalo mayor de 4,2 a 26 horas. Las células del hígado, así como los macrófagos, captan vWF para su eliminación a través de ASGPR y LRP1 . SIGLEC5 y CLEC4M también reconocen vWF. [10]
Rol en la enfermedad
Los defectos hereditarios o adquiridos del FvW conducen a la enfermedad de von Willebrand (EvW), una diátesis hemorrágica de la piel y las membranas mucosas, que provoca hemorragias nasales , menorragia y hemorragia gastrointestinal . El punto en el que se produce la mutación determina la gravedad de la diátesis hemorrágica. Hay tres tipos (I, II y III), y el tipo II se divide en varios subtipos. El tratamiento depende de la naturaleza de la anomalía y la gravedad de los síntomas. [13] La mayoría de los casos de EvW son hereditarios, pero pueden adquirirse anomalías del FvW; La estenosis de la válvula aórtica , por ejemplo, se ha relacionado con la EvW tipo IIA, causandohemorragia gastrointestinal : una asociación conocida como síndrome de Heyde . [14]
En la púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) y el síndrome urémico hemolítico (SUH), ADAMTS13 es deficiente o ha sido inhibido por anticuerpos dirigidos a la enzima. Esto conduce a una disminución de la degradación de los multímeros ultragrandes de VWF y anemia hemolítica microangiopática con depósito de fibrina y plaquetas en vasos pequeños y necrosis capilar. En TTP, el órgano más obviamente afectado es el cerebro; en el SUH, el riñón. [15]
Los niveles más altos de FvW son más comunes entre las personas que han tenido un accidente cerebrovascular isquémico (por coagulación de la sangre) por primera vez. [16] La ocurrencia no se ve afectada por ADAMTS13, y el único factor genético significativo es el grupo sanguíneo de la persona . Se encontró que los niveles altos de FvW en plasma son un predictor independiente de hemorragia mayor en pacientes con fibrilación auricular anticoagulada . [17]
Historia
El VWF lleva el nombre de Erik Adolf von Willebrand , un médico finlandés que en 1926 describió por primera vez un trastorno hemorrágico hereditario en familias de las islas Åland . Aunque Von Willebrand no identificó la causa definitiva, distinguió la enfermedad de von Willebrand (EvW) de la hemofilia y otras formas de diátesis hemorrágica . [18]
En la década de 1950, se demostró que la EvW estaba causada por una deficiencia de factor plasmático (en lugar de ser causada por trastornos plaquetarios) y, en la década de 1970, se purificó la proteína VWF. [5] Harvey J. Weiss [19] y colaboradores desarrollaron un ensayo cuantitativo para la función del FvW que sigue siendo un pilar de la evaluación de laboratorio para la EvW hasta el día de hoy. [20]
Interacciones
Se ha demostrado que el factor von Willebrand interactúa con el colágeno, tipo I, alfa 1 . [21]
Recientemente, se ha informado que la cooperación y las interacciones dentro de los factores de Von Willebrand mejoran la probabilidad de adsorción en la hemostasia primaria. Esta cooperación se prueba calculando la probabilidad de adsorción del FvW que fluye una vez que cruza con otro adsorbido. Tal cooperación se mantiene dentro de una amplia gama de velocidades de corte. [22]
Entradas
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