Hipocretinas (Orexinas): Consecuencias Clínicas del Descubrimiento de un Neurotransmisor

AUTOR : Baumann CR y Bassetti CLTITULO ORIGINAL: [Hypocretins (Orexins): Clinical Impact of the Discovery of a Neurotransmitter]CITA: Sleep Medicine Reviews 9(4):253-268, Ago 2005

MICRO : El sistema de las hipocretinas se encuentra fisiológicamente involucrado en la regulación del sueño, la locomoción, la alimentación y las funciones neuroendocrinas, autonómicas y metabólicas.

Introducción

El neurólogo von Economo fue el primero que sugirió la participación del hipotálamo en la regulación del sueño y despertar. Durante la epidemia europea de encefalitis letárgica (1916-1927) observó que las lesiones de encefalitis en el hipotálamo posterior se asociaban con hipersomnia, mientras que las mismas lesiones en el hipotálamo anterior ocasionaban insomnio. Casi 80 años después se descubrió el sistema de neurotransmisión de las hipocretinas, crucial en estas funciones y, por ende, particularmente involucrado en la fisiopatología de la narcolepsia.

En 1998, 2 grupos descubrieron en forma simultánea un nuevo sistema de neurotransmisión; uno identificó 2 péptidos a los que denominó hipocretinas (1 y 2), mientras que el segundo grupo los llamó orexinas (A y B) por sus efectos estimulantes sobre el apetito. Después se confirmó que la hipocretina 1 corresponde a orexina A y que la hipocretina 2 es igual a la orexina B.

Anatomía y fisiología del sistema de hipocretinas

Neuroanatomía y funciones sinápticas

La HIP 1 y 2 humana son péptidos de 33 y 28 aminoácidos, respectivamente. Mediante inmunohistoquímica, inmunoelectrotransferencia e hibridización in situ se constató que las neuronas que producen hipocretinas se localizan exclusivamente en el hipotálamo (y en la región posterior). Sus proyecciones se dirigen a múltiples sistemas neuronales cerebrales y medulares. Las hipocretinas actúan sobre receptores acoplados a proteínas G, con distribución diferente en el sistema nervioso central y, por lo tanto, con función distinta. Luego de la aplicación intraventricular, la cinética de ambas hipocretinas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) difiere: la concentración de hipocretina 1 se eleva de manera sustancial, mientras que los niveles de hipocretina 2 no se modifican, fenómeno que sugiere que este último péptido interviene preferentemente en efectos de menor duración. Se ha observado que varias neuronas excitatorias (de glutamato) e inhibitorias (de GABA, noradrenérgicas y serotoninérgicas) se proyectan al sistema de las hipocretinas.

Funciones en el sueño y despertar

La expresión de Fos en el hipotálamo aumenta durante el despertar y desciende durante el sueño NREM. La acción selectiva de hipocretinas sobre proyecciones neuronales talamocorticales desempeñaría un papel central en este sentido. Es posible que las neuronas que producen hipocretina sean particularmente importantes para mantener un estado continuo y estable de vigilia y para evitar fluctuaciones rápidas en el comportamiento.

Sueño REM. El papel de las hipocretinas en el sueño REM no se conoce con exactitud, dado que se encontró aumento y descenso de la producción de estos péptidos en diversos modelos animales. Los resultados contradictorios quizá sean consecuencia de la existencia de diferentes neuronas de hipocretinas en el hipotálamo, que ejercen influencia distinta sobre las células que promueven el sueño REM.

Regulación circadiana homeostática. La actividad de las hipocretinas fluctuaría a través del ciclo circadiano y estaría modulada por el reloj circadiano. Desde el punto de vista anatómico, se describieron proyecciones directas desde el núcleo supraquiasmático hacia las neuronas del hipotálamo que liberan hipocretinas. Asimismo, las proyecciones hacia y desde el núcleo hipotalámico dorsomedial también cumplirían un papel importante. Los resultados de diversos estudios indicarían que el núcleo supraquiasmático controla la liberación de hipocretinas

y que éstas no afectan de manera considerable el ritmo circadiano.

Funciones motoras

Los hallazgos también sugieren que el sistema de hipocretinas ejerce un papel importante en la regulación de las funciones motoras y del tono muscular. En ratas, la aplicación intraventricular de hipocretinas aumenta la actividad locomotora. Asimismo, los resultados en narcolepsia sugieren que las hipocretinas influyen en las funciones motoras. En perros, la cataplejía se asocia con el cese de la actividad noradrenérgica en el locus coeruleus, mientras que en los seres humanos, la deficiencia de hipocretina 1 se relacionaría con cataplejía más que con exceso de somnolencia diurna. De hecho, la mayoría de los pacientes con narcolepsia sin cataplejía presentan niveles normales de hipocretina 1 en LCR.

Funciones metabólicas, neuroendocrinas y autonómicas

Las lesiones del hipotálamo lateral acompañan la hipofagia y la pérdida de peso; quizá la neurotransmisión de hipocretinas se encuentra involucrada en algunos de estos efectos, en apariencia bastante complejos, dado que los cambios en el peso parecen reflejar, al menos en parte, la acción de hipocretinas sobre la actividad locomotora y el estado de alerta.

En algunos estudios, los pacientes con hipersomnia idiopática presentan índice de masa corporal significativamente más bajo que los sujetos con narcolepsia. Este hallazgo indica que el sueño diurno excesivo (falta de actividad) no puede atribuirse a la grasa excesiva en pacientes con narcolepsia. Además, se observó que las hipocretinas influyen sobre las neuronas con neuropéptidos Y en el núcleo arcuato del hipotálamo, involucrado en la integración de las señales del apetito y del equilibrio energético. Por último, a su vez, el metabolismo puede afectar la neurotransmisión de hipocretinas.

También cabe la posibilidad de que las neuronas liberadoras de hipocretinas participen en funciones endócrinas: en ratas, la aplicación intracerebral de hipocretinas se asocia con descenso de los niveles plasmáticos de prolactina y de hormona de crecimiento, y con elevación de corticoides y adrenocorticotrofina. Los pacientes con narcolepsia indican menor concentración de leptina y descenso de los niveles de hormona luteinizante, en comparación con los individuos del grupo control. Sin embargo, en otro estudio se observó mayor concentración de leptina en LCR en seres humanos con narcolepsia y cataplejía. Por último, las hipocretinas ejercerían acción sobre las funciones autonómicas. La administración intravenosa de hipocretinas en ratas se asocia con elevación -relacionada con la dosis- de la presión arterial.

Sistema de hipocretina y modelos animales de narcolepsia

En ratones, la deleción del gen de preprohiprocretina causa un fenotipo símil narcolepsia con disrupción del ciclo de dormir y despertar y con alteraciones del comportamiento equivalentes a los ataques de cataplejía. Los roedores pueden presentar la misma enfermedad después de manipulaciones genéticas que inducen la pérdida selectiva posnatal de neuronas liberadoras de hipocretinas.

En función de criterios electrofisiológicos y farmacológicos, los trastornos del comportamiento se consideran equivalentes a la cataplejía y a los ataques de sueño. No obstante, aún no se estableció con precisión si existe una equivalencia exacta entre lo observado en estos modelos animales y la cataplejía en los seres humanos.

La destrucción de áreas del hipotálamo lateral con la toxina ribosómica saporina también se asocia con una lesión símil cataplejía en ratas, fenómeno que sugiere que la magnitud de la liberación de hipocretinas y de la pérdida de células hipotalámicas contribuiría con la gravedad de la narcolepsia. Empero, aún es imposible obtener conclusiones definitivas.

En perros ocurren formas esporádicas y familiares (autosómicas recesivas) de narcolepsia. En estas últimas existen mutaciones del gen del receptor de hipocretina 2 con niveles normales de hipocretina 1 en LCR. En las formas esporádicas, se observa pérdida de neuronas de hipocretina 1.

Deficiencia de hipocretina y narcolepsia en los seres humanos

Estudios post mortem: pérdida de neuronas de hipocretinas en el hipotálamo

Dos trabajos anatomopatológicos revelaron pérdida del 85% a 100% del ARN mensajero y ausencia de péptidos de hipocretina en el hipotálamo de pacientes con narcolepsia. Empero, sólo en uno de los estudios se detectó también proliferación glial (gliosis) hipotalámica y pérdida de neuronas en regiones extrahipotalámicas. Los ensayos morfométricos también demostraron pérdida neuronal in vivo pero los resultados no fueron concluyentes y no confirmaron la presencia de degeneración hipotalámica. La resonancia magnética nuclear no parece de gran utilidad en pacientes con narcolepsia esporádica.

Estudios de hipocretina en LCR: importancia diagnóstica

En la actualidad se dispone de 3 pruebas para el diagnóstico de narcolepsia. La prueba de latencia del sueño con una duración promedio de menos de 5 minutos con 2 o más períodos de sueño REM se asociaría con sensibilidad y especificidad del 70% para narcolepsia. Por su parte, el estudio genotípico de antígenos de histocompatibilidad (DQB1*0602) cuentan con una sensibilidad de más del 90% en pacientes caucásicos con cataplejía. En individuos no caucásicos, la sensibilidad y especificidad son más bajas. Por último, la determinación de hipocretina 1 en LCR se asocia con la sensibilidad y especificidad más altas, dado que los pacientes que presentan narcolepsia y cataplejía indican niveles bajos o indetectables de este péptido.

No obstante, cabe señalar que existen algunas formas de narcolepsia sin cataplejía y otros trastornos en el límite de la narcolepsia (hipersomnia idiopática) que se asocian con niveles normales de hipocretina 1 en LCR. Por el contrario, la concentración puede ser baja o no detectable en enfermos con narcolepsia sin cataplejía o con cataplejía atípica. En conjunto, estos hallazgos indican que la deficiencia de hipocretina no significa necesariamente cataplejía. En función de todo lo señalado, la determinación de hipocretina se recomendaría en pacientes con diagnóstico complicado por síntomas psiquiátricos predominantes, con enfermedades intercurrentes como apnea obstructiva del sueño; en niños pequeños, en pacientes con hallazgos electrofisiológicos atípicos y en sujetos con tratamiento que dificulta la realización de otros estudios.

Determinación de hipocretina en LCR: aspectos prácticos

Poco después de que se describiera que en pacientes con narcolepsia se observan niveles bajos o ausentes de hipocretina 1 se comenzaron a efectuar determinaciones con equipos comerciales. Los primeros estudios utilizaron un procedimiento de extracción de proteínas, mientras que más recientemente se empleó un extracto crudo, un procedimiento más sencillo y que requiere volúmenes más pequeños de muestra.

Sin embargo, la valoración de hipocretina 1 en LCR se asocia con algunas limitaciones. En primer lugar, no se definieron con precisión los puntos de corte. El hecho de que existan pacientes que presentan narcolepsia con cataplejía típica y niveles bajos pero detectables de hipocretina 1 en LCR estableció dudas en relación con este parámetro en el diagnóstico de la narcolepsia. Además, en cualquier procedimiento que se utilice para la determinación de la concentración de hipocretina es necesario disponer de protocolos estandarizados y valores de referencia a partir de controles. En este contexto, un estudio reciente encontró una variabilidad del 10% en los niveles de hipocretina 1 en controles a través de las distintas horas del día, con la menor concentración hacia el mediodía. No obstante, estas consideraciones no limitarían por completo el uso de esta variable con fines diagnósticos aunque por el momento se la considera una medición de confiabilidad restringida.

Deficiencia de hipocretina: importancia clínica

La narcolepsia esporádica con cataplejía definida y antígeno positivo de histocompatibilidad DQB1*0602 se asocia fuertemente con niveles bajos de hipocretina. Sin embargo, hasta ahora no se conoce la relación temporal entre la aparición de esta alteración bioquímica y la evolución de las manifestaciones clínicas. En función de los hallazgos en estudios en animales se estableció la hipótesis de que la deficiencia de señales a partir de hipocretina se asociaría con la gravedad clínica y las características de los síntomas de narcolepsia. Sin embargo, también cabe la posibilidad de que en pacientes con la enfermedad y los niveles aún detectables de hipocretina, no todas las neuronas hayan perdido la capacidad de liberar esta proteína. Se sugirió que el nivel de deficiencia de hipocretina se asocia con la gravedad del trastorno. A su vez, la deficiencia de hipocretinas acompañaría otros síntomas clínicos de narcolepsia, como aumento del peso corporal, disfunción autonómica y síntomas neuroendocrinos. En conjunto, la información sugiere que las manifestaciones clínicas de la narcolepsia aparecen cuando los niveles de hipocretina en LCR son muy bajos.

Deficiencia de hipocretina: consideraciones fisiopatológicas

La narcolepsia en los seres humanos no suele asociarse con mutaciones o polimorfismos en el sistema de genes de hipocretinas. En pacientes que presentan narcolepsia no se encontró ninguna asociación significativa entre la enfermedad y los polimorfismos de nucléotidos únicos en los genes de hipocretinas o sus 2 receptores conocidos. Sólo en 1 paciente con narcolepsia -HLA negativo- se detectó una mutación en el gen de preprohipocretina. El paciente presentó una forma inusual de la enfermedad con movimientos de las extremidades inferiores durante el sueño, un hallazgo que se describe con frecuencia en pacientes con narcolepsia. Después de varios estudios genéticos con resultados negativos se concluyó que el locusde hipocretina no es de susceptibilidad mayor en la enfermedad. En otra investigación se halló una interacción entre un polimorfismo de un gen funcionalmente relevante de interferón alfa en ciertos pacientes con una forma inusual de narcolepsia, HLA-DR2 negativos. Por último, aunque se postuló un mecanismo autoinmune, el recuento de glóbulos blancos en LCR es normal y no se detectaron bandas oligoclonales. No obstante, la observación reciente de mejoría en algunos pacientes con narcolepsia luego de la infusión de gammaglobulina en dosis elevadas de nuevo renovó el interés en relación con la posible etiología autoinmunitaria.

Deficiencia de hipocretinas: consecuencias desde el punto de vista terapéutico

A pesar de que la administración de hipocretina se asoció con algunos resultados alentadores en animales, por el momento la posibilidad de terapia con hipocretinas o agonistas de las hipocretinas en los seres humanos es especulativa. El efecto del modafinil en narcolepsia se relacionó con la inhibición de las neuronas que promueven el sueño en el núcleo preóptico ventrolateral y con la activación histaminérgica y dopaminérgica. En función de los conocimientos que se tienen sobre la anatomía y la fisiología del sistema de hipocretinas es razonable considerar que las drogas con efectos monoaminérgicos y colinérgicos sobre el GABA y sobre las funciones glutaminérgicas influyen en la neurotransmisión por hipocretinas.

Hipocretinas, otros trastornos neurológicos del dormir y despertar y otras enfermedades psiquiátricas

Otros trastornos del sueño (no narcolepsia)

En otras enfermedades del sueño distintas a la narcolepsia pero con cataplejía se constataron niveles normales de hipocretinas en LCR. Entre ellas cabe mencionar narcolepsia sin cataplejía, hipersomnia idiopática, insomnio familiar fatal y síndrome de Kleine-Levin. En cambio, no se refirieron niveles indetectables en otros trastornos del sueño que no incluyen narcolepsia. Se encontró concentración elevada en pacientes con síndrome de piernas inquietas, de inicio temprano.

Trastornos psiquiátricos y neurológicos

Los niveles de hipocretina 1 en LCR son normales en la mayoría de los pacientes con trastornos neurológicos o psiquiátricos. Se detectaron niveles bajos en sujetos con encefalitis, mixedema, distrofia miotónica, encefalomielitis diseminada aguda, esclerosis múltiple con lesiones hipotalámicas bilaterales, enfermedad de Niemann-Pick tipo C y enfermedad de Whipple. La mayoría de estos pacientes presentan sueño diurno excesivo.

En cambio, sólo se encontraron niveles indetectables en algunos pacientes con lesión cerebral traumática, con síndrome agudo de Guillain-Barré, encefalitis paraneoplásica asociada con anticuerpos antiMa2 y enfermedad de Parkinson avanzada. En conjunto, los estudios sugieren cierta discrepancia entre la determinación del péptido en LCR ventricular y lumbar, un fenómeno que aún requiere mayor análisis. En pacientes con demencia con cuerpos de Lewy -un trastorno neurodegenerativo que puede asociarse con síntomas similares a los de la narcolepsia, como alucinaciones e hipersomnia diurna- los niveles de hipocretina 1 en LCR son normales. Los pacientes con depresión y los sujetos con esquizofrenia que reciben haloperidol presentan descenso de hipocretina 1.

Conclusiones

El descubrimiento del sistema neuronal de hipocretina en el hipotálamo lateral y su participación en la narcolepsia en animales ha tenido consecuencias sustanciales en el abordaje de los trastornos del sueño, aun cuando el papel de este sistema todavía no se conoce con precisión. También es posible que el sueño REM y ciertas funciones neuroendocrinas, autonómicas y metabólicas se encuentren influidas por el sistema de hipocretinas. En alrededor del 90% de los pacientes con narcolepsia existe descenso de la concentración de la proteína; sin embargo, esta alteración también se observa en sujetos con daño hipotalámico de diversa etiología, con o sin trastornos del sueño. Por último, agregan los expertos, debe definirse con exactitud el papel de la modulación farmacológica del sistema de neurotransmisión por hipocretinas en narcolepsia y otros trastornos del sueño.

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