Introducción:
Los ANCA (anticuerpos contra los antígenos del citoplasma de los neutrófilos) fueron descriptos por primera vez en 1982 en pacientes con glomerulonefritis pauci-inmune (1). Inicialmente se consideró que estos anticuerpos estaban asociados a infecciones con el virus de Ross (Ross River virus). Sin embargo, en 1985, los ANCA se asociaron a la granulomatosis de Wegener (GW) (2) En pocos años más se estableció un nexo entre los ANCA y varias otras entidades relacionadas, la GW, la poliangeitis microscópica (PAM), y las vasculitis "limitadas al riñón" (glomerulonefritis pauci-inmunes sin evidencias de enfermedad extrarenal) (3,4) Los ANCA juegan un rol crítico actualmente en el diagnóstico y en la clasificación de las vasculitis. Además, existe todavía un debate acerca de la importancia de los ANCA en la patogénesis y patofisiología de estos trastornos.
Aspectos técnicos de laboratorio
Hay actualmente 2 tipos de tests de laboratorio usados para el diagnóstico de los ANCA:
· Tests de inmunofluorescencia, que usan alcohol como fijador de los leucocitos.
· Estudio de antígenos específicos purificados, con el método de ELISA
De esas 2 técnicas, el test de inmunofluorescencia es más sensible y el ELISA más específico. Por lo tanto el "approach" más adecuado cuando se solicitan estos anticuerpos, utilizar como método de "screening" la inmunofluorescencia, y cuando son positivos, confirmarlos con el método de ELISA (5,6)
Sin embargo, como estas 2 técnicas no están estandarizadas, la sensibilidad y especificidad variará de acuerdo al laboratorio.
En las vasculitis, los 2 antígenos más relevantes son la proteinasa 3 (PR3) y la mieloperoxidasa (MPO). Tanto los antígenos PR3 como los MPO están localizados en los gránulos azurófilos de los neutrófilos, y en en los lisosomas peroxidasa positivos de los monocitos. Los anticuerpos dirigidos específicamente a estos targets (PR3 y MPO) son denominados ANCA-PR3 y ANCA-MPO respectivamente.
Patrones de inmunofluorescencia en vasculitis
Cuando el suero de los pacientes con vasculitis asociada a ANCA se incuba con neutrófilos humanos fijados con etanol, se pueden observar 2 patrones mayores de inmunofluorescencia (Figuras 1 y 2):
· Con el patrón ANCA-C la tinción es difusa en todo el citoplasma. En la mayoría de los casos, los que causan este patrón de inmunofluorescencia son los anticuerpos dirigidos a PR3 (Figura 1) (7,8), aunque ocasionalmente pueden causarlo los ANCA-MPO.
· Con el patrón ANCA-P o patrón perinuclear, se observa un patrón de tinción alrededor del núcleo, que en realidad representa un artefacto ocasionado por la fijación con etanol. Con la fijación de los neutrófilos con etanol, los gránulos se cargan positivamente y son atraidos por las cargas negativas de la membrana nuclear, dando el aspecto en la inmunofluorescencia de un patrón perinuclear. (3) Entre los pacientes con vasculitis, este patrón perinuclear es usualmente producido por anticuerpos dirigidos contra MPO (y solo ocasionalmente contra PR3).
Patrones de inmunofluorescencia en condiciones no vasculíticas.
Patrones de ANCA atípicos pueden aparecer en la inmunofluorescencia en pacientes con condiciones inmuno mediadas diferentes de las vasculitis (por ej colagenopatías, enfermedades inflamatorias intestinales, y hepatitis autoinmune) Tales pacientes, generalmente se confunden con patrones ANCA-P.
Precaución cuando se interpretan resultados positivos en la inmunofluorescencia.
Por varias razones se requiere precaución en la interpretación de los patrones de inmunofluorescencia, tanto para ANCA C como para ANCA P. Esas razones son:
· Existe un componente subjetivo en la interpretación de los análisis de inmunofluorescencia, debido a que ellos se basan estrictamente en patrones visuales; esto a veces no es fácil, y así, el valor predictivo positivo o negativo de un test dado, depende de la experiencia del individuo que lleva a cabo el análisis. El valor predictivo positivo o negativo de un test es más confiable si proviene de un laboratorio de investigación que de un laboratorio comercial.
· El test de ANCA sigue aún siendo no estandarizado y no hay referencias para rangos normales. La mayor experiencia con este tipo de tests es en los centros de investigación, siendo difícil extrapolar esta experiencia a los centros comerciales.
· Los resultados de la inmunofluorescencia no son altamente específicos. El patrón ANCA-C para vasculitis, tiene mayor especificidad que el patrón ANCA-P. Sin embargo, en un centro de investigación se observó que aún los ANCA-C positivos en la inmunofluorescencia, solo presentaron vasculitis el 50% de los casos (9). En otro estudio, el valor predictivo positivo del ANCA-C para GW fue solo de 28% (10).
· Algunos anticuerpos dirigidos a las proteínas de los gránulos azurófilos pueden causar patrones de tinción ANCA-P en la inmunofluorescencia. Ellos incluyen anticuerpos contra la lactoferrina, elastasa, catepsina G, inhibidor bactericida de la permeabilidad, catalasa, lisozima, betaglucuronidasa, y otros. Un patrón ANCA-P positivo puede ser detectado en una amplia variedad de trastornos inflamatorios, y tiene baja especificidad para vasculitis. Un test positivo debe, por lo tanto, ser indicación de un test de ELISA para determinar el anticuerpo específico (o anticuerpos) responsable del patrón.
· Debido a la dificultad en distinguir el patrón inmunofluorescente de ANCA-P del patrón causado por los FAN (factores antinucleares), los individuos con FAN tienen frecuentemente ANCA-P "falsos positivos" en la inmunofluorescencia. Rigurosos testeos en la inmunofluorescencia para ANCA incluyen el uso de neutrófilos fijados con formalina y etanol como sustrato. Esto es debido a que los neutróflos fijados con formalina previene el reacomodamiento de los componentes cargados eléctricamente alrededor del núcleo. El uso de ambos sustratos permite la distinción entre anticuerpos que causan un patrón ANCA-P "verdadero" de aquellos dirigidos contra antígenos nucleares (FAN). Los tests de inmunofluorescencia fijados tanto con formalina como con alcohol deben ser hechos rutinariamente.
Enzimo-inmuno-ensayo (ELISA)
Los tests de ELISA específicos para PR3 como para MPO están comercialmente disponibles, y deben ser parte de cualquier approach estandarizado de ANCA. Tanto Los ANCA-PR3 como los ANCA-MPO tienen mayor especificidad, por lo tanto tienen mayor valor predictivo positivo que los tests de inmunofluorescencia, a los que ellos se corresponden (ANCA-C y ANCA-P respectivamente) (11). Sin embargo, pueden cometerse errores si estos tests no son llevados a cabo por laboratorios especializados. Hay también disponibles test de ELISA para otros antígenos, pero su indicación no está todavía clara.
Asociación con enfermedades
Los ANCA (anticuerpos contra los antígenos del citoplasma de los neutrófilos) fueron descriptos por primera vez en 1982 en pacientes con glomerulonefritis pauci-inmune (1). Inicialmente se consideró que estos anticuerpos estaban asociados a infecciones con el virus de Ross (Ross River virus). Sin embargo, en 1985, los ANCA se asociaron a la granulomatosis de Wegener (GW) (2) En pocos años más se estableció un nexo entre los ANCA y varias otras entidades relacionadas, la GW, la poliangeitis microscópica (PAM), y las vasculitis "limitadas al riñón" (glomerulonefritis pauci-inmunes sin evidencias de enfermedad extrarenal) (3,4) Los ANCA juegan un rol crítico actualmente en el diagnóstico y en la clasificación de las vasculitis. Además, existe todavía un debate acerca de la importancia de los ANCA en la patogénesis y patofisiología de estos trastornos.
Aspectos técnicos de laboratorio
Hay actualmente 2 tipos de tests de laboratorio usados para el diagnóstico de los ANCA:
· Tests de inmunofluorescencia, que usan alcohol como fijador de los leucocitos.
· Estudio de antígenos específicos purificados, con el método de ELISA
De esas 2 técnicas, el test de inmunofluorescencia es más sensible y el ELISA más específico. Por lo tanto el "approach" más adecuado cuando se solicitan estos anticuerpos, utilizar como método de "screening" la inmunofluorescencia, y cuando son positivos, confirmarlos con el método de ELISA (5,6)
Sin embargo, como estas 2 técnicas no están estandarizadas, la sensibilidad y especificidad variará de acuerdo al laboratorio.
En las vasculitis, los 2 antígenos más relevantes son la proteinasa 3 (PR3) y la mieloperoxidasa (MPO). Tanto los antígenos PR3 como los MPO están localizados en los gránulos azurófilos de los neutrófilos, y en en los lisosomas peroxidasa positivos de los monocitos. Los anticuerpos dirigidos específicamente a estos targets (PR3 y MPO) son denominados ANCA-PR3 y ANCA-MPO respectivamente.
Patrones de inmunofluorescencia en vasculitis
Cuando el suero de los pacientes con vasculitis asociada a ANCA se incuba con neutrófilos humanos fijados con etanol, se pueden observar 2 patrones mayores de inmunofluorescencia (Figuras 1 y 2):
· Con el patrón ANCA-C la tinción es difusa en todo el citoplasma. En la mayoría de los casos, los que causan este patrón de inmunofluorescencia son los anticuerpos dirigidos a PR3 (Figura 1) (7,8), aunque ocasionalmente pueden causarlo los ANCA-MPO.
· Con el patrón ANCA-P o patrón perinuclear, se observa un patrón de tinción alrededor del núcleo, que en realidad representa un artefacto ocasionado por la fijación con etanol. Con la fijación de los neutrófilos con etanol, los gránulos se cargan positivamente y son atraidos por las cargas negativas de la membrana nuclear, dando el aspecto en la inmunofluorescencia de un patrón perinuclear. (3) Entre los pacientes con vasculitis, este patrón perinuclear es usualmente producido por anticuerpos dirigidos contra MPO (y solo ocasionalmente contra PR3).
Patrones de inmunofluorescencia en condiciones no vasculíticas.
Patrones de ANCA atípicos pueden aparecer en la inmunofluorescencia en pacientes con condiciones inmuno mediadas diferentes de las vasculitis (por ej colagenopatías, enfermedades inflamatorias intestinales, y hepatitis autoinmune) Tales pacientes, generalmente se confunden con patrones ANCA-P.
Precaución cuando se interpretan resultados positivos en la inmunofluorescencia.
Por varias razones se requiere precaución en la interpretación de los patrones de inmunofluorescencia, tanto para ANCA C como para ANCA P. Esas razones son:
· Existe un componente subjetivo en la interpretación de los análisis de inmunofluorescencia, debido a que ellos se basan estrictamente en patrones visuales; esto a veces no es fácil, y así, el valor predictivo positivo o negativo de un test dado, depende de la experiencia del individuo que lleva a cabo el análisis. El valor predictivo positivo o negativo de un test es más confiable si proviene de un laboratorio de investigación que de un laboratorio comercial.
· El test de ANCA sigue aún siendo no estandarizado y no hay referencias para rangos normales. La mayor experiencia con este tipo de tests es en los centros de investigación, siendo difícil extrapolar esta experiencia a los centros comerciales.
· Los resultados de la inmunofluorescencia no son altamente específicos. El patrón ANCA-C para vasculitis, tiene mayor especificidad que el patrón ANCA-P. Sin embargo, en un centro de investigación se observó que aún los ANCA-C positivos en la inmunofluorescencia, solo presentaron vasculitis el 50% de los casos (9). En otro estudio, el valor predictivo positivo del ANCA-C para GW fue solo de 28% (10).
· Algunos anticuerpos dirigidos a las proteínas de los gránulos azurófilos pueden causar patrones de tinción ANCA-P en la inmunofluorescencia. Ellos incluyen anticuerpos contra la lactoferrina, elastasa, catepsina G, inhibidor bactericida de la permeabilidad, catalasa, lisozima, betaglucuronidasa, y otros. Un patrón ANCA-P positivo puede ser detectado en una amplia variedad de trastornos inflamatorios, y tiene baja especificidad para vasculitis. Un test positivo debe, por lo tanto, ser indicación de un test de ELISA para determinar el anticuerpo específico (o anticuerpos) responsable del patrón.
· Debido a la dificultad en distinguir el patrón inmunofluorescente de ANCA-P del patrón causado por los FAN (factores antinucleares), los individuos con FAN tienen frecuentemente ANCA-P "falsos positivos" en la inmunofluorescencia. Rigurosos testeos en la inmunofluorescencia para ANCA incluyen el uso de neutrófilos fijados con formalina y etanol como sustrato. Esto es debido a que los neutróflos fijados con formalina previene el reacomodamiento de los componentes cargados eléctricamente alrededor del núcleo. El uso de ambos sustratos permite la distinción entre anticuerpos que causan un patrón ANCA-P "verdadero" de aquellos dirigidos contra antígenos nucleares (FAN). Los tests de inmunofluorescencia fijados tanto con formalina como con alcohol deben ser hechos rutinariamente.
Enzimo-inmuno-ensayo (ELISA)
Los tests de ELISA específicos para PR3 como para MPO están comercialmente disponibles, y deben ser parte de cualquier approach estandarizado de ANCA. Tanto Los ANCA-PR3 como los ANCA-MPO tienen mayor especificidad, por lo tanto tienen mayor valor predictivo positivo que los tests de inmunofluorescencia, a los que ellos se corresponden (ANCA-C y ANCA-P respectivamente) (11). Sin embargo, pueden cometerse errores si estos tests no son llevados a cabo por laboratorios especializados. Hay también disponibles test de ELISA para otros antígenos, pero su indicación no está todavía clara.
Asociación con enfermedades
Los ANCA están asociados con muchos casos de GW, PAM. Síndrome de Churg-Strauss (SCS), "vasculitis limitadas al riñón", y ciertos síndromes vasculíticos inducidos por drogas. (12) En esas condiciones, los ANCA tienen especificidad para PR3 o para MPO, pero nunca para ambas.
En contraste a esas condiciones, la poliarteritis nodosa clásica (PAN) no está asociada a ANCA-PR3 ni ANCA-P, y la presencia de uno de estos anticuerpos sugiere otro diagnóstico. Los ANCA, que tienen diferentes especificidades antigénicas, pueden ser detectados en una variedad de trastornos gastrointestinales y otros trastornos reumáticos, particularmente en la inmunofluorescencia.
Granulomatosis de Wegener
Aproximadamente 90% de los pacientes con GW activa y generalizada tienen ANCA positivos. Hay un claro subgrupo de pacientes que a pesar de GW activa y generalizada no tienen ANCA positivos. Más aún, en formas limitadas de enfermedad (tales subgrupos en que predomina el compromiso de vías aéreas superiores sin afectación de pulmón ni riñón) hasta el 40% de los pacientes puede ser ANCA negativos.
Así, la ausencia de ANCA no excluye el diagnóstico de GW. En gran medida, la sensibilidad de ANCA- PR3 está directamente relacionada a la extensión severidad, y actividad de la enfermedad en el momento de realizado el test. (13)
Entre los pacientes con GW y ANCA positivos, 80% a 90% tienen ANCA-PR3. El resto tienen ANCA-MPO positivo.
La inflamación granulomatosa necrotizante, que es el marcador histopatológico de la GW, ha sido reportada tanto en pacientes con ANCA-PR3 como con ANCA-MPO.
Poliangeitis microscópica (PAM)
Aproximadamente 70% de los pacientes con PAM tienen ANCA positivo (14). En contraste a la GW, la mayoría tiene ANCA-MPO, y una minoría tienenANCA-PR3.
Debido a que ANCA-PR3 o ANCA-MPO pueden ocurrir tanto en GW como en PAM , los ANCA no sirven para diferenciar entre ambas enfermedades.
La distinción entre GW y PAM es importante, más allá de que el tratamiento es similar en ambos casos, en que hay tendencias distintas a las recidivas o brotes en ambas entidades, y si bien las dos pueden presentar reactivaciones o brotes una vez lograda la remisión es más probable que esto suceda en la GW.
Los ANCA son útiles para diferenciar la PAM de la poliarteritis nodosa (PAN), una vasculitis de arterias de tamaño mediano. Mientras que casi ¾ de los pacientes con PAM tienen ANCA positivo, la PAN clásica no se asocia a anticuerpos contra PR3 ni MPO.
Síndrome de Churg-Strauss. (SCS)
ANCA tanto PR3 como MPO han sido detectados en pacientes con SCS (16,21)
Aproximadamente 50% de todos los SCS tienen ANCA positivo, con un porcentaje mayor entre aquellos pacientes con enfermedad activa y no tratados. Los pacientes con SCS y ANCA positivo, tienen preferentemente ANCA-MPO. Como ejemplo, en una serie de 102 pacientes, 40 eran ANCA positivos y de ellos, 29 (73%) tenían ANCA-MPO. (21)
Algunos estudios sugieren la posibilidad de diferencias fenotípicas entre pacientes con SCS quienes son ANCA positivos en oposición a los ANCA negativos. (20,22) Los pacientes ANCA positivos más probablemente tengan glomerulonefritis, hemorragia alveolar, y enfermedad neurológica, mientras que los pacientes con SCS y ANCA negativos, más probablemente tengan compromiso cardíaco y otro compromiso pulmonar distinto de la hemorragia alveolar. Sin embargo, se está lejos de un consenso en este punto. Hay cierta superposición en los fenotipos entre pacientes con y sin ANCA (como pasa en GW y en PAM).
Vaculitis limitadas a riñón.
La vasculitis pauci-inmunes limitadas a los riñones se caracterizan por glomerulonefritis con poco o ningún depósito de inmunoglobulinas (IgG, IgM, IgA, y componentes del complemento). La mayoría de los pacientes con vasculitis limitadas al riñón son ANCA-positivo, con 75% a 80% teniendo ANCA-MPO. Hay datos más limitados que sugieren que puede haber otros anticuerpos dirigidos contra otros subtipos de ANCA proteína-2 de membrana asociada al lisosoma (LAMP-2) que son patogenicamente importantes en este contexto (23).
Las glomerulonefritis pauci-inmunes ANCA positivo son consideradas parte del espectro de GW/PAM, debido a que los hallazgos histopatológicos en el riñón, son indistinguibles de aquellos encontrados en la glomerulonefritis de la GW o de la PAM, y debido a que algunos pacientes quienes se presentan con enfermedad limitada al riñón, eventualmente exhiben manifestaciones extrarrenales tanto sea de GW como de PAM (24).
Enfermadad por anticuerpos anti-membrana basal (AMB)
Entre 10 a 40% de pacientes con enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal glomerular son ANCA positivo y el ANCA usualmente está dirigido contra MPO más que contra PR3 (25-28)
· Un estudio encontró que 38 de 100 sueros con anticuerpos anti-membrana basal también tenían ANCA (26), 25 tenían ANCA-MPO, 12 tenían ANCA-PR3, y 1 tenía ambos.
· Otro estudio reportó que 27 de 121 muestras de suero con anticuerpos anti-membrana basal también tenían ANCA (28). ANCA-MPO, ANCA-PR3, o ambos fueron detectados en 22, 1 y 4 muestras de suero respectivamente.
En pacientes que presentan ambos anticuerpos (ANCA y anticuerpos anti-membrana basal), la relación entre ambos anticuerpos es desconocida. La producción de ANCA puede preceder a la aparición de anticuerpos anti-membrana basal, causando lesiones pulmonares y renales conduciendo a la aparición de anticuerpos anti-membrana basal como consecuencia de la lesión renal. Sin embargo, casi todos los pacientes tienen ambos anticuerpos desde el primer examen.
La significación clínica de la asociación entre los dos anticuerpos no es clara. En algunos pacientes con ambos anticuerpos, no hay manifestaciones clínicas de GW, PAM ni de SCS. (27,29) Otros se presentan con signos no comunes para enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal, pero típicas de vasculitis sistémicas (púrpura, artralgias, e inflamación granulomatosa), sugiriendo la concurrencia de dos enfermedades (25). En algunos estudios, la presencia de ambos anticuerpos estuvo asociada con un peor pronóstico renal, que la presencia de un anticuerpo solo (29,30). En un estudio retrospectivo de biopsias renales con glomerulonefritis rápidamente evolutivas con formación de semilunas, la histología de los pacientes con ANCA-MPO y anti-membrana basal fue indistinguible, de la de los que tenían sólo ANCA-MPO(30).
Vasculitis por ANCA inducida por drogas.
Ciertas medicaciones pueden inducir vasculitis asociadas a ANCA. La mayoría de los pacientes con vasculitis inducida por drogas asociadas a ANCA tiene ANCA-MPO, frecuentemente en muy altos títulos (31) Además de los ANCA-MPO, la mayoría tienen anticuerpos contra la elastasa, o contra la lactoferrina. Un pequeño número tienen ANCA-PR3. En un estudio de 209 pacientes con hipertiroidismo, 13 pacientes (6%) fueron positivos para ya sea ANCA-MPO o ANCA-PR3, o ANCA dirigidos contra elastasa leucocitaria humana (32). La presencia de ANCA estuvo asociada con el tratamiento con drogas antitiroideas (odds ratio 11,8 95% IC de 1,5 a 93,3) La glomerulonefritis asociada a ANCA desarrolló en aproximadamente 1/3 de los pacientes (4 de 13).
Muchos casos de ANCA inducidos por drogas estan asociados con síntomas sistémicos, artralgias/artritis, y vasculitis cutánea. Sin embargo, pueden existir además, glomerulonefritis rápidamente evolutivas con formación de semilunas, y también hemorragia alveolar.
La asociación más fuerte entre el uso de medicamentos y la aparición de vasculitis asociada a ANCA es con el uso de antitiroideos:propiltiuracilo, metimazol, y carbimazol. Menos comunmente se han visto también con hidralazina, minociclina, penicilamina, allopurinol, procainamida, clozapina, fenitoína rifampicina, cefotaxima, isoniacida e indometacina.(33,37)
Las vasculitis asociadas a ANCA inducidas por drogas son tan poco frecuentes, que el temor a su aparición no debe hacer que nos abstengamos de usar cualquier droga cuando estas están bien indicadas. Sin embargo, cuando se usa cualquiera de estas drogas, el clínico debe estar atento a la aparición de algún signo o síntoma relacionado con la aparición de esta complicación, dado que la suspensión precoz de la medicación está en relación directa con el pronóstico.
Propiltiuracilo (PTU)
El PTU puede ser la droga que más frecuentemente se ha asociado a vasculitis por drogas asociadas a ANCA. En general, los pacientes con esta complicación, vienen tomando la droga por meses o aún años. Un porcentage relativamente alto de los pacientes que toman PTU desarrollan ANCA, pero sólo una minoría presentan vasculitis. En un estudio de corte transversal de pacientes medicados con PTU, por ejemplo, el 27% de los pacientes presentó seropositividad de ANCA-MPO (38).
Aunque los mecanismos de la seropositividad de ANCA y vasculitis causados por PTU no están bien definidos, se sabe que el PTU se acumula en los neutrófilos y que éste se liga a los antígenos MPO alterándolos. (39,40) Esta alteración puede, potencialmente conducir a la formación de autoanticuerpos en individuos susceptibles.
En pacientes quienes desarrollan vasculitis, el síndrome usualmente se resuelve con la interrupción del PTU, pero los casos severos pueden requerir el uso de corticoides y otros inmunosupresores. Después de suspender el PTU los ANCA usualmente siguen siendo positivos en títulos bajos, aún después que la vasculitis ha desaparecido.
Hidralazina
La hidralazina puede estar asociada a 2 síndromes reumáticos inducidos por drogas:
· Lupus inducido por drogas.
· Vasculitis por drogas asociadas a ANCA.
A diferencia del síndrome lúpico causado por hidralazina, la vasculitis por ANCA asociada a hidralazina frecuentemente se asocia a compromiso renal (glomerulonefritis pauci-inmune), anticuerpos anti-DNA de doble cadena, y altos títulos de ANCA-MPO, requiriendo entonces tratamiento además de la suspensión de la droga (31,41). En un reporte de 10 casos de vasculitis asociadas a ANCA inducido por hidralazina, 9 tuvieron compromiso renal (31). A pesar de administrar corticoides y ciclofosfamida, 2 pacientes fallecieron y 3 requirieron hemodiálisis. A los 6 meses estaban todos en remisión.
Minociclina:
La minociclina ha estado asociada a artritis, livedo reticularis, e inducción de ANCA en un reporte de 7 pacientes. (42) El patrón ANCA-P en la inmunofluorescencia, típicamente está dirigido contra antígenos menores tales como catepsina G, elastasa, y proteína bactericida de aumento de permeabilidad, más que contra MPO. (42,43) Los síntomas, típicamente se resuelven después de la suspensión de la minociclina., y recurren con la nueva administración. Algunos pacientes requieren tratamiento con corticosteroides.
Otras manifestaciones como glomerulonefritis con formación de semilunas y poliarteritis nodosa cutánea han sido descriptos con minociclina. (44,47)
Tratamiento
El manejo óptimo de las vasculitis inducidas por drogas asociadas a ANCA y el curso de la enfermedad es incierto e imprevisible, y esto en parte es consecuencia de que no hay muchos casos en la literatura.
La suspensión del agente causal puede ser la única intervención necesaria para casos leves. Esta conducta es la adoptada en pacientes con síntomas generales, artralgias/artritis, o vasculitis cutáneas pero sin compromiso pulmonar ni renal.
Los pacientes con manifestaciones más severas y compromiso pulmonar o renal requieren tratamiento con altas dosis de corticoides y aún ciclofosfamida.
El riesgo de recurrencia con la re-exposición a la droga no es claro. Dado la potencial morbilidad asociada con las vasculitis por drogas asociadas a ANCA, no se recomienda la re-exposición.
Nefritis intersticial inducida por drogas
La nefritis intersticial aguda inducida por drogas ocasionalmente ha estado asociada al desarrollo de ANCA, que reaccionan contra MPO, elastasa, y lactoferrina (48). La nefritis intersticial puede verse en vasculitis asociadas a ANCA (36,37).
Trastornos reumáticos no vasculíticos.
Los ANCA han estado asociados virtualmente a todos las condiciones reumáticas, incluyendo artritis reumatoidea, LES, síndrome de Sjögren, miopatías inflamatorias, artritis crónica juvenil, artritis reactivas, policondritis recidivante, esclerodermia, y síndrome antifosfolipídico. En la mayoría de los casos, el patrón de inmunofluorescencia es ANCA-P. También ocurren patrones atípicos en la inmunofluorescencia en este contexto, mientras que el patrón ANCA-C es raro.
El significado de estos hallazgos no es claro. Muchos reportes de ANCA en estas enfermedades son de la época en que no se disponía de ELISA para PR3 y MPO, y los ANCA eran detectados sólo por inmunofluorescencia. Una multitud de antígenos target han sido descriptos en estos pacientes, incluyendo lactoferrina, elastasa, lysozima, catepsina G, y otros.En algunos casos el antígeno target permanece no identificado.
Trastornos gastrointestinales autoinmunes
La positividad de ANCA es vista en 60% a 80% de los pacientes con colitis ulcerosa y su trastorno relacionado colangitis esclerosante primaria. En la enfermedad de Crohn, sólo se ven en 10% a 27%, y en bajos títulos.
Los ANCA-P en estas condiciones aparecen dirigidos contra la proteína de cubierta nuclear mieloide específica de 50 kilo-daltons (49). Otros antígenos reportados son BPI, lactoferrina, catepsina G, elastasa +, lisosima y PR3 (50).
El significado patogénico de estos anticuerpos no es claro. Los títulos de ANCA no varían con la actividad ni con la severidad de la enfermedad, y en la colitis ulcerosa no disminuyen después de la colectomía.
Fibrosis quística.
Los ANCA-MPO son comunes en pacientes con fibrosis quística, particularmente en aquellos con infecciones bacterianas de la vía aérea (51) El ANCA está dirigido contra BPI (bactericidal/permeability-increasing protein) (51) En una serie de 66 pacientes con fibrosis quística, BPI-IgA y BPI-IgG ANCA son encontrados en 83% y 91% respectivamente. Los títulos de anti-BPI están en relación directa a la severidad de la destrucción de la vía aérea. No está claro si esta relación representa un epifenómeno o una respuesta (adaptativa o maladaptativa) a la infección por gram-negativos con liberación de endotoxinas.
Otros.
Los ANCA han sido también observados en pacientes aislados con hepatitis autoinmune, lepra, enfermedad de Buerger, malaria, preeclampsia y eclampsia, endocarditis bacteriana subaguda, hemorragia alveolar difusa, nefritis lúpica, enfermedad de injerto vs huésped, infección por parvovirus B19, mononucleosis infecciosa aguda, y destrucción osteocondral inducida por cocaína (destrucción de la línea media por cocaína) (52,59).
Aplicaciones clínicas
En la práctica médica un resultado de ANCA positivo hace que debamos contestarnos las siguientes preguntas:
· El resultado es un "verdadero positivo"?
· Un ANCA negativo, descarta "vasculitis asociada a ANCA"?
· Un ANCA positivo nos exime de realizar una biopsia?
· Un aumento de los títulos de ANCA anticipa un brote de la enfermedad?
· Un ANCA persistentemente negativo asegura la remisión de la enfermedad?
Sobre la siguiente discusión en respuesta a las preguntas formuladas, debe tenerse en cuenta que los reportes de la literatura en que esta discusión se basa, los resultados de los tests están basados en la tecnología de los laboratorios de ivestigación, los cuales tienen mayores valores predictivos positivos y negativos que los laboratorios comerciales.
El resultado es un "verdadero positivo"?
Los errores de confiabilidad basados en los tests de inmunofluorescencia fueron descriptos antes. Tanto los resultados de ANCA-C como ANCA-P en la inmunofluorescencia deben ser confirmados siempre con el método de ELISA para ANCA-PR3 y ANCA-MPO.
Usando un test de inmunofluorescencia y ELISA en forma secuencial aumenta sustancialmente el valor predictivo positivo de los ANCA. En un estudio, el valor predictivo positivo del método de ELISA (combinando tests anti-PR3 y anti-MPO) para vasculitis asociadas a ANCA fue superior a la inmunofluorescencia (83% vs 45%) (9). Para pacientes con ambos tests positivos (inmunofluorescencia y ELISA) el valor predictivo positivo ascendió a 88%.
Un ANCA negativo, descarta "vasculitis asociada a ANCA"?(vasculitis de pequeños vasos como GW, PAM, SCS o vasculitis por ANCA limitada a riñón)
Debido a que hasta 40% de los pacientes con GW limitadas a vía aérea superior (y 10% de aquellos con severa enfermedad) no tienen ANCA, un ANCA negativo no excluye GW. Además, 30% de todos los pacientes con PAM y quizás 50% de SCS tienen también ANCA negativos. Más aún, la positividad o negatividad de los ANCA puede cambiar con el tiempo; pacientes con ANCA en la presentación del cuadro, con síntomas generales e infiltrados pulmonares que tienen ANCA negativos, pueden transformarse en ANCA-PR3 positivos cuando la enfermedad se generaliza (por ejemplo cuando se agrega glomerulonefritis). Un ANCA negativo puede, por lo tanto dar la falsa sensación de tranquilidad en el momento de descartar la enfermedad.
Un ANCA positivo nos exime de realizar una biopsia?
El valor predictivo de los ANCA, dependen de las manifestaciones clínicas del paciente en quien se lleva a cabo el test. Por ejemplo, el hallazgo de un test de ANCA positivo en un paciente con una glomerulonefritis rápidamente progresiva, es predictor de la presencia de GW, PAM, o glomérulonefritis idiopática pauciinmune con una certeza de 98% (7,60).
Sin embargo, la certeza es sustancialmente menor, en presencia de ANCA en pacientes con síntomas o signos clínicos menos importantes tales como sinusitis crónica.
La certeza deiagnóstica de los ANCA, fue evaluada en un gran estudio multicéntrico cooperativo Europeo. En él, los investigadores compararon 169 pacientes recientemente diagnosticados y 189 pacientes previamente diagnosticados con vasculitis sistémicas idiopáticas o glomerulonefritis rápidamente evolutivas, y 184 controles (pacientes con otras vasculitis, tales como Takayasu, arteritis de células gigantes o glomerulonefritis no vasculíticas), y 740 controles sanos (6).
A todos ellos se les realizaron tests de inmunofluorescencia para ANCA y ELISA anti-PR3 y anti-MPO.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
· En la granulomatosis de Wegener (GW), la sensibilidad de ANCA-C, ANCA-P, anti-PR3, y anti-MPO, fueron 64, 21, 66, y 24% respectivamente. En la poliangeítis microscópica (PAM), las sensibilidades fueron 23, 58, 26, y 58% respectivamente. En las glomerulonefritis rápidamente evolutivas idiopáticas, las sensibilidades fueron 36, 45, 50, y 64% respectivamente.
· La combinación de test de inmunofluorescencia indirecta y ELISA aumentaron la sensibilidad y la especificidad. La sensibilidad de ya sea ANCA-C más anti-PR3 o ANCA-P más anti-MPO fue 73,67, y 82% para GW, PAM, y glomerulonefritis idiopatica con formación de semilunas pauci-inmune, respectivamente. La especificidad fue 99% para ambas combinaciones.
La pregunta de si el tratamiento puede comenzarse sin necesidad de biopsia es controversial. Algunos clínicos inician tratamiento sin biopsia previa en casos seleccionados en que la presentación clínica es altamente consistente con vasculitis pauci-inmune y en las que los resultados de los tests de ANCA no dejan dudas (tanto ANCA-C y PR3 positivo)
Si embargo, nosotros creemos todo intento razonable que confirme la sospecha con pruebas histopatológicas debe realizarse, sobre todo porque estos pacientes deberán ser sometidos a tratamientos prolongados con medicaciones potencialmente tóxicas. Si la biopsia no puede ser obtenida en forma inmediata, no debe retrasarse el tratamiento, y la biopsia realizarla lo más pronto posible después de comenzado el tratamiento. La iniciación de la terapia sin confirmación anatomopatológica puede ser apropiada en casos seleccionados, tales como pacientes en insuficiencia respiratoria dependiente de respirador, con manifestaciones extrapulmonares, en quienes una biopsia pulmonar agregaría mucha morbimortalidad. Aún en este contexto, se debe hacer un intento de confirmar el diagnóstico por biopsia de tejido, una vez que el paciente se estabilice.
En resumen, la biopsia es todavía requerida para documentar la presencia o ausencia de glomerulonefritis pauci-inmunes con semilunas en pacientes ANCA positivos en quienes el diagnóstico anatomopatológico no puede realizarse de una manera menos invasiva (por ejemplo biopsia de lesión nasal).
Como se dijo antes, muchos análisis están disponibles, pero no son suficientemente precisos, y la potencial toxicidad de las terapias utilizadas en las enfermedades ANCA positivas es demasiado grande para basarse solamente en la serología.
Los aumentos de títulos de los ANCA anuncia una recidiva o recaida de la enfermedad?
Varios estudios han demostrado que la elevación de los títulos de ANCA en si mismos NO es predictor de brote o recidiva (61-63).
Las terapias de las vasculitis asociadas a ANCA (cursos agresivos de corticosteroides y agentes citotóxicos) conlleva sustanciales riesgos, incluyendo severas infecciones, cistitis, cáncer de vejiga, fibrosis pulmonar, y muerte. Tratar a estos pacientes con aumento de los títulos de ANCA resultaría en riesgos innecesarios de toxicidad en un porcentaje sustancial de pacientes. Debido a ello, el aumento del título de los ANCA, como único parámetro, no es indicación de tratamiento. Una recomendación razonable es seguir de cerca a estos pacientes con aumento de los títulos de ANCA pero no cambiar el tratamiento, a menos que haya signos claros de enfermedad activa.
Una revisión sistemática de 22 estudios con vasculitis asociadas a ANCA fue incapaz de demostrar que la solicitud seriada de ANCA tenga alguna utilidad (67). Sin embargo, una proporción sustancial de estas vasculitis pueden recidivar (65). La terapia solo debe ser instituida basada en evidencias de recidiva clínica.
Los títulos de ANCA persistentemente negativos aseguran quiescencia de la enfermedad?
Si un paciente era ANCA-positivo durante el período de actividad de enfermedad, un status ANCA-negativo es consistente, (aunque no está absolutamente probado) con remisión. Esto fue ilustrado en un reporte en el que 37 de 100 pacientes con vasculitis asociadas a ANCA que sufrieron recidiva durante el período de observación (65) De esos, 13 (8%) tenían ANCA negativos al momento de la recidiva.
Resumen y recomendaciones:
Temas técnicos:
Los tests de ANCA juegan un rol crítico en el diagnóstico y clasificación de las vasculitis. Dos tipos de tests de ANCA están disponibles y son de uso amplio:
1) Test de inmunofluorescencia indirecta.
2) ELISA.
De esas dos técnicas, el test de inmunofluoresccencia es más sensible y el ELISA es más específico. El approach óptimo para testear ANCA es, por lo tanto, utilizar los tests de inmunofluorescencia como metodología de screening, si está disponible, y confirmar todos los resultados positivos con ELISA dirigido a targets antigénicos específicos.
Dos patrones mayores de inmunofluorescencia han sido descriptos, el ANCA-C y el ANCA-P. Por varias razones se requiere precaución en la interpretación de ambos patrones. Una de esas razones es que la interpretación del test es subjetiva. Otra razón es que no es un test altamente específico; los anticuerpos contra las proteínas de los gránulos azurófilos pueden causar un patrón de tinción ANCA-P; y que los individups con FAN positivos tienen frecuentemente falsos positivos de ANCA por inmunofluorescencia.
En vasculitis, los 2 target antigénicos para ANCA son la proteinasa 3 (PR3) y la mieloperoxidasa (MPO). Los anticuerpos con target específicos para PR3 y MPO son llamados ANCA-PR3 y ANCA-MPO respectivamente. Los kits comerciales para ELISA para anticuerpos PR3 y MPO están disponibles para la venta, y deben formar parte de cualquier estudio de ANCA. Los ANCA-PR3 y ANCA-MPO estan asociados con sustancialmente mayores especificidades y mayores valores predictivos positivos que los patrones de inmunofluorescencia, a los que ellos usualmente corresponden (ANCA-C y ANCA-P respectivamente)
Condiciones asociadas
Los ANCA están asociados con muchos casos de GW, PAM, SCS, vasculitis limitadas al riñón, y ciertas vasculitis inducidas por drogas. En esas condiciones, los ANCA tienen consistentemente especificidades para ya sea PR3, o MPO, pero casi nunca para ambos.
Los ANCA que tienen diferentes especificidades antigénicas pueden también ser detectadas en una variedad de trastornos reumáticos y gastrointestinales, particularmente por inmunofluorescencia. El significado clínico de este hallazgo inespecífico en esos trastornos no es claro.
Entre 10 y 40% de los pacientes con anticuerpos anti-membrana basal glomerular son también ANCA positivos.
Aplicaciones clínicas.
El uso extensivo y frecuente mal uso de ANCA en la práctica clínica trae a discusión algunos aspectos:
· Los resultados de la inmunofluorescencia tanto ANCA-C como ANCA-P, deben ser confirmados por los antígenos específicos por ELISA para ANCA-PR3 como ANCA MPO.
· Debido a que hasta 40% de los pacientes con GW limitada (y 10% de aquellos con enfermedad severa) no tienen ANCA, un ANCA negativo no descarta GW. Además, 30% de todos los pacientes con PAM y quizás 50% de aquellos con SCS son tamnién ANCA negativos. Así, si el escenario clínico es sugestivo, una biopsia tisular debe ser obtenida.
· Cuando se evalua un paciente con "síndrome de pulmón-riñón", nosotros sugerimos obtener ANCA y anticuerpos anti membrana-basal.
· El valor predictivo de un test de ANCA depende de la presentación clínica del paciente en quien el test es llevado a cabo, y del laboratorio que lleva a cabo el test. Creemos que todo intento razonable para confirmar la sospecha clínica con pruebas histopatológicas debe ser realizado antes de someter a los pacientes a tratamientos con medicaciones potencialmente tóxicas.
· El uso de los títulos crecientes de ANCA como único elemento para diagnosticar recidiva es insuficiente, y no debe recomenzar terapia inmunosupresora en base sólo a este dato.
· Si un paciente fue ANCA positivo durante un período de actividad de la enfremedad, un ANCA persistentemente negativo es consistente y sugestivo de remisión, aunque esto no es absolutamente cierto en todos los casos.
Bibliografía
1) Davies, DJ, Moran, JE, Niall, JF, Ryan, GB. Segmental necrotising glomerulonephritis with antineutrophil antibody: possible arbovirus aetiology?. Br Med J (Clin Res Ed) 1982; 285:606.
2) van der Woude, FJ, Rasmussen, N, Lobatto, S, et al. Autoantibodies against neutrophils and monocytes: Tool for diagnosis and marker of disease activity in Wegener's granulomatosis. Lancet 1985; 1:425.
3) Falk, RJ, Jennette, JC. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies with specificity for myeloperoxidase in patients with systemic vasculitis and idiopathic necrotizing and crescentic glomerulonephritis. N Engl J Med 1988; 318:1651.
4)Tervaert, JW, Goldschmeding, R, Elema, JD, et al. Autoantibodies against myeloid lysosomal enzymes in crescentic glomerulonephritis. Kidney Int 1990; 37:799.
5) Hagen, EC, Andrassy, K, Csernok, E, et al. Development and standardization of solid phase assays for the detection of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA). A report on the second phase of an international cooperative study on the standardization of ANCA assays. J Immunol Methods 1996; 196:1.
6) Hagen, EC, Daha, MR, Hermans, J, et al for the EC/BCR project for ANCA assay standardization. Diagnostic value of standardized assays for anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in idiopathic systemic vasculitis. Kidney Int 1998; 53:743.
7) Jennette, JC, Wilkman, AS, Falk, RJ. Diagnostic predictive value of ANCA serology. Kidney Int 1998; 53:796.
8) Niles, JL, Pan, G, Collins, AB, et al. Antigen-specific radioimmunoassays for anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in the diagnosis of rapidly progressive glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 1991; 2:27.
9) Stone, JH, Talor, M, Stebbing, J, et al. Test characteristics of immunofluorescence and ELISA tests in 856 consecutive patients with possible ANCA-associated conditions. Arthritis Care Res 2000; 13:424.
10) Rao, JK, Allen, NB, Feussner, JR, Weinberger, M. A prospective study of antineutrophil cytoplasmic antibody (c-ANCA) and clinical criteria in diagnosing Wegener's granulomatosis. Lancet 1995; 346:926.
11)Csernok, E, Holle, J, Hellmich, B, et al. Evaluation of capture ELISA for detection of antineutrophil cytoplasmic antibodies directed against proteinase 3 in Wegener's granulomatosis: first results from a multicentre study. Rheumatology (Oxford) 2004; 43:174.
12) Seo, P, Stone, JH. The antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides. Am J Med 2004; 117:39.
13)Hoffman, GS, Specks, U. Antineutrophil cytoplasmic antibodies. Arthritis Rheum 1998; 41:1521.
14)Guillevin, L, Durand-Gasselin, B, Cevallos, R, et al. Microscopic polyangiitis: clinical and laboratory findings in eighty-five patients. Arthritis Rheum 1999; 42:421.
15)Jayne, D, Rasmussen, N, Andrassy K, et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic antibodies. N Engl J Med 2003; 349:36.
16)Hauschild, S, Schmitt, WH, Csernok, E, et al. ANCA in systemic vasculitides, collagen vascular diseases, rheumatic disorders and inflammatory bowel diseases. Adv Exp Med Biol 1993; 336:245.
17) Tervaert, JW, Kallenberg, CG. Anti-myeloperoxidase antibodies in Churg-Strauss syndrome. J Neurol 1993; 240:449.
18)Guillevin, L, Cohen, P, Gayraud, M, et al. Churg-Strauss syndrome. Clinical study and long-term follow-up of 96 patients. Medicine (Baltimore) 1999; 78:26.
19)Keogh, KA, Specks, U. Churg-Strauss syndrome: Clinical presentation, antineutrophil cytoplasmic antibodies, and leukotriene receptor antagonists. Am J Med 2003; 115:284.
20)Sinico, RA, Di Toma, L, Maggiore, U, et al. Prevalence and clinical significance of antineutrophil cytoplasmic antibodies in Churg-Strauss syndrome. Arthritis Rheum 2005; 52:2926.
21)Sinico, RA, Di Toma, L, Maggiore, U, et al. Renal involvement in Churg-Strauss syndrome. Am J Kidney Dis 2006; 47:770.
22) Sable-Fourtassou, R, Cohen, P, Mahr, A, et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies and the Churg-Strauss syndrome. Ann Intern Med 2005; 143:632.
23) Kain, R, Exner, M, Brandes, R, et al. Molecular mimicry in pauci-immune focal necrotizing glomerulonephritis. Nat Med 2008; 14:1088.
24)Woodworth, TG, Abuelo, JG, Austin, HA III, Esparza, A. Severe glomerulonephritis with late emergence of classic Wegener's granulomatosis. Report of 4 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1987; 66:181.
25)Jayne, DR, Marshall, PD, Jones, SJ, Lockwood, CM. Autoantibodies to GBM and neutrophil cytoplasm in rapidly progressive glomerulonephritis. Kidney Int 1990; 37:965.
26)Hellmark, T, Niles, JL, Collins, AB, et al. Comparison of anti-GBM antibodies in sera with to without ANCA. J Am Soc Nephrol 1997; 8:376.
27)Weber, MF, Andrassy, K, Pullig, O, et al. Antineutrophil-cytoplasmic antibodies and antiglomerular basement membrane antibodies in Goodpasture's syndrome and in Wegener's granulomatosis. J Am Soc Nephrol 1992; 2:1227.
28) Levy, JB, Hammad, T, Coulthart, A, et al. Clinical features and outcome of patients with both ANCA and anti-GBM antibodies. Kidney Int 2004; 66:1535.
29) Yang, G, Tang, Z, Chen, Y, et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) in Chinese patients with anti-GBM crescentic glomerulonephritis. Clin Nephrol 2005; 63:423.
30)Rutgers, A, Slot, M, van Paassen, P, et al. Coexistence of anti-glomerular basement membrane antibodies and myeloperoxidase-ANCAs in crescentic glomerulonephritis. Am J Kidney Dis 2005; 46:253.
31) Choi, HK, Merkel, PA, Walker, AM, Niles, JL. Drug-associated antineutrophil cytoplasmic antibody-positive vasculitis: prevalence among patients with high titers of antimyeloperoxidase antibodies. Arthritis Rheum 2000; 43:405.
32) Slot, MC, Links, TP, Stegeman, CA, Tervaert, JW. Occurrence of antineutrophil cytoplasmic antibodies and associated vasculitis in patients with hyperthyroidism treated with antithyroid drugs: A long-term followup study. Arthritis Rheum 2005; 53:108.
33)Gaskin, G, Thompson, EM, Pusey, CD. Goodpasture-like syndrome associated with anti-myeloperoxidase antibodies following penicillamine treatment. Nephrol Dial Transplant 1995; 10:1925.
34)Nanke, Y, Akama, H, Terai, C, Kamantani, N. Rapidly progressive glomerulonephritis with D-penicillamine. Am J Med Sci 2000; 320:398.
35)Bienaime, F, Clerbaux, G, Plaisier, E, et al. D-penicillamine-induced ANCA-associated crescentic glomerulonephritis in Wilson disease. Am J Kidney Dis 2007; 50:821.
36)Feriozzi, S, Muda, AO, Gomes, V, et al. Cephotaxime-associated allergic interstitial nephritis and MPO-ANCA positive vasculitis. Ren Fail 2000; 22:245.
37) Sakai, N, Wada, T, Shimizu, M, et al. Tubulointerstitial nephritis with anti-neutrophil cytoplasmic antibody following indomethacin treatment. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:2774.
38)Gunton, JE, Stiel, J, Clifton-Bligh, P, et al. Prevalence of positive anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCa) in patients receiving anti-thyroid medication. Eur J Endocrinol 2000; 142:587.
39) Lam, DC, Lindsay, RH. Accumulation of 2-[14C]-propylthiouracil in human polymorphonuclear leukocytes. Biochem Pharmacol 1979; 28:2289.
40) Lee, H, Hirouchi, M, Hosokawa, M ,et al. Inactivation of peroxidase of rat bone marrow by repeated administration of propylthiouracil is accompanied by a change in the heme structure. Biochem Pharmacol 1988; 37:2151.
41) Short, AK, Lockwood, CM. Antigen specificity in hydralazine associated ANCA positive systemic vasculitis. QJM 1995; 88:775.
42)Elkayam, O, Levartovsky, D, Brautbar, C, et al. Clinical and immunological study of 7 patients with minocycline-induced autoimmune phenomena. Am J Med 1998; 105:484.
43)Culver, B, Itkin, A, Pischel, K. Case report and review of minocycline-induced cutaneous polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum 2005; 53:468.
44) Sethi, S, Sahani, M, Oei, LS. ANCA-positive crescentic glomerulonephritis associated with minocycline therapy. Am J Kidney Dis 2003; 42:E27.
45)Dunphy, J, Oliver, M, Rands, AL, et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies and HLA class II alleles in minocycline-induced lupus-like syndrome. Br J Dermatol 2000; 142:461.
46)Schaffer, JV, Davidson, DM, McNiff, JM, Bolognia, JL. Perinuclear antineutrophilic cytoplasmic antibody-positive cutaneous polyarteritis nodosa associated with minocycline therapy for acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 2001; 44:198.
47)Elkayam, O, Yaron, M, Caspi, D. Minocycline-induced autoimmune syndromes: an overview. Semin Arthritis Rheum 1999; 28:392.
48)Kitahara, T, Hiromura, K, Sugawara, M, et al. A case of cimetidine-induced acute tubulointerstitial nephritis associated with antineutrophil cytoplasmic antibody. Am J Kidney Dis 1999; 33:E7.
49)Terjung, B, Spengler, U, Sauerbruch, T, Worman, HJ. "Atypical p-ANCA" in IBD and hepatobiliary disorders react with a 50-kilodalton nuclear envelope protein of neutrophils and myeloid cell lines. Gastroenterology 2000; 119:310.
50) Locht, H, Skogh, T, Wiik, A. Characterisation of autoantibodies to neutrophil granule constituents among patients with reactive arthritis, rheumatoid arthritis, and ulcerative colitis. Ann Rheum Dis 2000; 59:898.
51) Zhao, MH, Jayne, DR, Ardiles, LG et al. Autoantibodies against bactericidal/permeability-increasing protein in patients with cystic fibrosis. QJM 1996; 89:259.
52)Bajema, IM, Hagen, EC. Evolving concepts about the role of antineutrophil cytoplasm autoantibodies in systemic vasculitides. Curr Opin Rheumatol 1999; 11:34.
53) Choi, HK, Lamprecht, P, Niles, JL, et al. Subacute bacterial endocarditis with positive cytoplasmic antineutrophil cytoplasmic antibodies and anti-proteinase 3 antibodies. Arthritis Rheum 2000; 43:226.
54)Bauer, A, Jabs, WJ, Sufke, S, et al. Vasculitic purpura with antineutrophil cytoplasmic antibody-positive acute renal failure in a patient with Streptococcus bovis case and Neisseria subflava bacteremia and subacute endocarditis. Clin Nephrol 2004; 62:144.
55)Trimarchi, M, Gregorini, G, Facchetti, F, et al. Cocaine-induced midline destructive lesions: clinical, radiographic, histopathologic, and serologic features and their differentiation from Wegener granulomatosis. Medicine (Baltimore) 2001; 80:391.
56)Wiesner, O, Russell, KA, Lee, AS, et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies reacting with human neutrophil elastase as a diagnostic marker for cocaine-induced midline destructive lesions but not autoimmune vasculitis. Arthritis Rheum 2004; 50:2954.
57)Hermann, J, Demel, U, Stunzner, D, et al. Clinical interpretation of antineutrophil cytoplasmic antibodies: Parvovirus B19 infection as a pitfall. Ann Rheum Dis 2005; 64:641.
58) Nasr, SH, D'Agati, VD, Park, HR, et al. Necrotizing and crescentic lupus nephritis with antineutrophil cytoplasmic antibody seropositivity. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:682.
59)Fayaz, A, Pirson, Y, Cosyns, JP, et al. Pauci-immune necrotizing and crescentic glomerulonephritis in a patient with systemic lupus erythematosus. Clin Nephrol 2008; 69:290.
60) Rao, JK, Weinberger, M, Oddone, EZ, et al. The role of antineutrophil cytoplasmic antibody (c-ANCA) testing in the diagnosis of Wegener's granulomatosis. A literature review and meta-analysis. Ann Intern Med 1995; 123:925.
61)Finkielman, JD, Merkel, PA, Schroeder, D, et al. Antiproteinase 3 antineutrophil cytoplasmic antibodies and disease activity in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med 2007; 147:611.
62)Jayne, DR, Gaskin, G, Pusey, CD, Lockwood, CM. ANCA and predicting relapse in systemic vasculitis. QJM 1995; 88:127.
63)Kyndt, X, Reumaux, D, Bridoux, F, et al. Serial measurements of antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in patients with systemic vasculitis. Am J Med 1999; 106:527.
64)Stone, JH, Hoffman, GS, Merkel, PA, et al. A disease-specific activity index for Wegener's granulomatosis: modification of the Birmingham Vasculitis Activity Score. International Network for the Study of the Systemic Vasculitides (INSSYS). Arthritis Rheum 2001; 44:912.
65)Boomsma, MM, Stegeman, CA, van der Leij, MJ, et al. Prediction of relapses in Wegener's granulomatosis by measurement of antineutrophil cytoplasmic antibody levels: a prospective study. Arthritis Rheum 2000; 43:2025.
66) Han, WK, Choi, HK, Roth, RM, et al. Serial ANCA titers: Useful tool for prevention of relapses in ANCA-associated vasculitis. Kidney Int 2003; 63:1079.
67) Birck, R, Schmitt, WH, Kaelsch, IA, van der, Woude FJ. Serial ANCA determinations for monitoring disease activity in patients with ANCA-associated vasculitis: systematic review. Am J Kidney Dis 2006; 47:15.
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